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¿Alguna vez se ha preguntado por qué, en ocasiones, una persona afectada por cierta enfermedad infecciosa no responde al tratamiento aplicado? ¿Por qué a veces se nece- sita un conjunto de medicamentos para atacar un padeci- miento causado por un solo tipo de organismo patógeno? Dulce María Delgadillo (ciudad de México, Uno de los mayores problemas al que científicos y médicos 1965) es licenciada en biología por la UNAM, maestra en ciencias del Centro de Investiga- se han enfrentado en su lucha para la prevención, el control ción y de Estudios Avanzados (Cinvestav) del y la erradicación de enfermedades causadas por parásitos, IPN y doctora en ciencias por el Centro de In- así como varios tipos de cáncer, es la resistencia que las célu- vestigación en Ciencia Aplicada y Tecnología las afectadas presentan a las diversas drogas o fármacos usa- dos en el tratamiento de estas afecciones.
El origen de este problema se desconoce, pero puede deber- se, en parte, a la interrupción de los tratamientos debido a los efectos secundarios que los medicamentos causan en los pacientes. A pesar de numerosas investigaciones sobre este fenómeno se conoce muy poco acerca de las alteraciones bioquímicas o moleculares por las cuales células y parásitos se convierten en resistentes o refractarios a fármacos. Sin embargo, se han podido analizar algunos de los mecanis- mos involucrados en la resistencia a múltiples drogas o MDR (multidrug resistance) al desarrollarse técnicas de biología molecular como la generación de anticuerpos monoclonales dirigidos contra las proteínas involucradas en el proceso, el teínas (puromicina y emetina). Fármacos como la colchicina aislamiento de ciertos genes que codifican para dichas pro- y los vinca alcaloides interfieren en el ensamble de proteínas teínas y la transfección o introducción de estos genes en como la tubulina, cuya función es formar y mantener el células o parásitos sensibles a drogas y a los que se les soporte celular o citoesqueleto. Otras sustancias (como las confiriere el fenotipo de resistencia a ellas.
antraciclinas y podofilinas) bloquean la activación de la enzima topoisomerasa II que tiene como función “desenro- La resistencia a múltiples fármacos se describió por primera llar” la doble hélice de DNA para permitir su replicación.
vez en células cancerosas y luego en virus, bacterias, hongos, plantas y animales. La MDR se ha definido como la capaci- ¿Cuál es el mecanismo que las células resistentes emplean dad que tienen las células para desarrollar resistencia a una para evadir la acción de los medicamentos? La resistencia a droga que se usa como agente selectivo y, además, presentar múltiples fármacos se debe a un decremento en la acumula- resistencia cruzada a fármacos no relacionados bioquímica ción intracelular de éstos mediada por un incremento en el ni estructuralmente con la droga que se usó en la selección.
eflujo o extrusión de los mismos. ¿Cómo y quién realiza Otra característica de este fenotipo es que puede ser reverti- este eflujo? En células tumorales frecuentemente se ha ob- do mediante la adición al cultivo celular del agente químico servado la expresión exacerbada o sobreexpresión de una verapamil, un bloqueador de canales de calcio cuyo meca- fosfoglicoproteína de membrana de aproximadamente 170 nismo de acción en el fenómeno no ha sido esclarecido.
kilodaltones, denominada P-glicoproteína o Pgp.
Los fármacos que con más frecuencia están involucrados en En el humano, la Pgp es codificada por el gen MDR1 y se ha el fenotipo MDR son del tipo de los alcaloides o de los descrito, además, la presencia de otros dos genes: el MDR2 y antibióticos. La acción de estas sustancias está dirigida a blo- el MDR3. Estos genes se expresan de manera normal en dife- quear la síntesis de macromoléculas como el DNA rentes tejidos y órganos como el riñón, hígado, intestino, (imidazoles), el RNA (actinomicina D y melfafan) y las pro- páncreas, colon, células endoteliales de cerebro, testículos y en células de la corteza adrenal. Sin embargo, en células can- de unir los grupos fosfato a la proteína). Además, el tipo de cerosas los niveles de expresión de los genes MDR se actividad biológica que las Pgp realizan sugiere, con una incrementan y se sugiere que esta expresión puede ser mo- probabilidad muy alta, que esta molécula está bajo el con- dificada en diferentes tipos celulares por una amplia varie- trol de algún sistema de regulación fino como sería la fos- dad de estímulos como la hapatectomía parcial, el tratamien- to con xenobióticos, el choque térmico, el daño al DNA, la presencia de agentes quimioterapéuticos y algunos factores El papel fisiológico de las Pgp en el eflujo de drogas ha sido de crecimiento, entre otros. Dentro de los mecanismos in- postulado con base en la expresión de estas proteínas en la volucrados en la sobreexpresión de los genes MDR se ha vis- membrana apical del epitelio intestinal, células de hígado y to una amplificación de ellos (es decir, se incrementa el nú- túbulos renales, en donde pueden realizar procesos de mero de copias del gen) y, también, que su regulación está destoxificación. Sin embargo, las Pgp se expresan también dada principalmente a nivel de la síntesis de RNA, proceso en glándulas adrenales, en células hematopoyéticas, en cé- lulas del sistema inmunológico —como las llamadas asesi- nas naturales (NK)—, en células dendríticas presentadoras Pero, ¿cómo es una P-glicoproteína? Las Pgp presentan ca- de antígeno y en linfocitos T y B. Además, se ha encontrado racterísticas topológicas que les permiten llevar a cabo la expresión de Pgp en embriones y en placenta humana.
función de bomba expulsora de fármacos del interior al ex- terior celular. Estas moléculas pertenecen a la familia de pro- La expresión de las Pgp en epitelios gastrointestinales o del teínas ABC (ATP binding cassette), cuya característica es que sistema urinario está en concordancia con su papel de re- en su secuencia de aminoácidos tienen segmentos que reco- moción de drogas o sustancias tóxicas, mientras que su ex- nocen y se unen a una molécula de trifosfato de adenosina presión en células adrenales y hematopoyéticas ha llevado a (ATP). Las Pgp están constituidas por dos mitades homólogas proponer funciones adicionales para estas proteínas. Así, se con seis dominios transmembranales cada una. Los 12 seg- ha encontrado que las Pgp también participan en el trans- mentos que atraviesan la membrana forman un poro a tra- porte de citocinas, la translocación de lípidos, en apoptosis, vés del cual pasan las drogas. En la cara de la proteína que en diferenciación celular y en la regulación de canales de mira hacia el citoplasma, las Pgp tienen dos sitios de unión cloro activados por cambios en el volumen celular. El hecho a ATP, una molécula que al ser rota o hidrolizada provee la de estar involucradas en una amplia gama de actividades energía necesaria para que estas proteínas actúen como bom- fisiológicas apoya fuertemente la teoría de que la fosforilación puede determinar el papel biológico de las Pgp en diferen- tes tipos celulares y en respuesta al estímulo adecuado.
En el curso de las investigaciones realizadas el alineamiento y la comparación de las secuencias de DNA de las dos mita- Esta breve exposición de las características de la Pgp y del des homólogas de las Pgp han mostrado que existe un gran fenómeno MDR permite observar que este es un mecanismo parecido entre ellas, lo que sugiere que podrían provenir de complejo. La resistencia a drogas en células que son perju- la duplicación de un ancestro común. Luego de ser sinteti- diciales para el organismo, como en el caso del cáncer o de zadas las Pgp se modifican cuando se les unen pequeñas infecciones con microorganismos patógenos, ha constitui- cadenas de azúcares u oligosacáridos. Este mecanismo, lla- do un punto clave a nivel de los tratamientos clínicos a los mado glicosilación, al parecer no participa en la función de que se somete a los pacientes afectados por este tipo de pa- transporte de la proteína, y sin embargo es una de las carac- decimientos. Algunos ejemplos de la manifestación del fenotipo MDR se pueden ver en las infecciones causadas por Otra modificación de las Pgp es la fosforilación; es decir, la adición de grupos fosfato a aminoácidos como la serina y la Los parásitos protozoarios son agentes causales de una am- treonina. La fosforilación de las Pgp, al parecer, tiene un plia gama de enfermedades devastadoras y muchas veces fa- efecto directo sobre su actividad, pues dentro de la secuen- tales en los seres humanos. Entre éstas se encuentran la ma- cia primaria de la proteína existen varios sitios que son blan- laria, causada por Plasmodium spp; la enfermedad del sueño, cos para las cinasas (moléculas que llevan a cabo la función por Trypanosoma brucei gambiense y T. brucei rhodesiense; la tídicas de los genes identificados. El alineamiento de estas secuencias con los genes MDR de mamíferos ha mostrado una alta homología con ellos, lo que sugiere que las proteínas que codifican podrían tener una acti- vidad similar a la observada en los organismos de refe- Resistencia a fármacos en P. falciparum La evolución y dispersión de trofozoítos de P. falciparum resistentes a cloroquina (CQ) ha limitado el uso de este fármaco en muchas regiones donde la malaria es endé- mica. En algunas cepas de P. falciparum la resistencia a CQ ha sido atribuida a una disminución en la acumu- lación de la droga o a un elevado eflujo de la misma.
Esto es, que la droga no entre al citoplasma del parási- to o que, una vez dentro, sea rápidamente expulsada de él. De Plasmodium se han aislado dos genes MDR: el gen pfmdr1 y el gen pfmdr2. El primero presenta las características típicas de los miembros de la familia Pgp y ha sido implicado en la resistencia del parásito a dro- gas como la CQ y la mefloquina. El segundo, el gen pfmdr2, presenta una topología atípica que se asemeja más al gen de resistencia a cadmio presentado por la levadura Schizosaccharomyces pombe.
Resistencia a fármacos en Leishmania Las diferentes especies de Leishmania son la causa de un amplio espectro de enfermedades que van desde una infección cutánea limitada a ciertas áreas de la piel hasta una infección visceral virulenta y regularmente enfermedad de Chagas, producida por T. Cruzi; la giardiasis, fatal. En Leishmania se ha detectado también la MDR y la por Giardia duodenalis; la disentería amibiana, producida sobreexpresión de una proteína similar a la Pgp. Sin embar- por Entamoeba histolytica; la leishmaniasis, por Leishmania go, algunas especies del parásito presentan características spp; y la tricomoniasis, por Trichomonas vaginalis.
distintas a las descritas en la MDR de mamíferos. Dos clases de genes que codifican para Pgp han sido aisladas de Para las enfermedades parasitarias no se han logrado desa- Leishmania. La primera está representada por los genes ltpgpA rrollar vacunas, por lo que su control ha sido sólo con trata- y lmpgpA aislados de L. tarentolae y L. major, respectiva- mientos quimioterapéuticos. Sin embargo, como se men- cionó, el tratamiento de estas afecciones se ha topado con la manifestación del fenotipo MDR en los parásitos. En algu- Las diferencias observadas en estas dos especies son, por un nos de estos organismos los genes que codifican para las Pgp lado, que la secuencia de aminoácidos de los genes mencio- han sido aislados y caracterizados. El número de genes y/o nados presenta una homología muy baja con respecto a los sus niveles de expresión han sido implicados en la resisten- genes MDR de humano. Por otro lado, en estas cepas la MDR cia de los parásitos a diferentes fármacos. Pero, la mayoría no es revertida por verapamil. La segunda clase de genes de las Pgp estudiadas en estos protozoarios no han sido ana- aislados y caracterizados de Leishmania son los que confie- lizadas funcionalmente y su secuencia de aminoácidos sólo ren un fenotipo similar al descrito en las células MDR de ha sido predicha con base en la secuencia de bases nucleo- mamífero. En L. amazoniensis, L. donovani y L. enrietti se han identificado los genes lamdr1, ambos genes. El gen EhPgp1 se expre- ldmdr1 y lemdr1, respectivamente. El lamdr1 en parásitos sensibles a drogas el gen EhPgp5 incrementa su nivel de de cultivo de los trofozoítos; es decir, Resistencia a fármacos en T. vaginalis el gen EhPgp5 presenta una expresión T. vaginalis es el agente causal de la tricomoniasis vaginal o vaginitis. Esta es una enfermedad existe un mecanismo de regulación de expresión génica a de amplia distribución mundial cuyo tratamiento está basa- nivel de la transcripción de ambos genes y, de hecho, ya se do en el uso del metronidazol. Sin embargo, también en han identificado algunos factores proteicos involucrados en este caso se han detectado parásitos resistentes a este medi- camento y, de hecho, un gen que codifica para una proteína similar a la Pgp ha sido identificado. El gen denominado En parásitos como los trypanosomas y Giardia también se Tvpgp1 predice una proteína similar a una mitad de la Pgp ha observado una resistencia a los fármacos empleados en el de mamífero. Esto sugiere que en este ancestral organismo tratamiento de los padecimientos causados por estos proto- no hubo una duplicación del gen, como se sospecha que zoarios. Desafortunadamente, los estudios bioquímicos y moleculares realizados con respecto al fenómeno MDR no han tenido el avance mostrado en Plasmodium, Leishmania Resistencia a fármacos en E. histolytica y E. histolytica. De hecho, tanto de Trypanosoma spp como E. histolytica es el protozoario causante de la amibiasis en el de Giardia no se tienen plenamente reconocidos los genes hombre. Este parásito vive usualmente como comensal en participantes en el fenotipo de resistencia a drogas.
el lumen del intestino grueso provocando amibiasis luminal pero, por razones desconocidas, es capaz de invadir la mucosa La identificación de los genes involucrados en la MDR de los intestinal y provocar disentería, que es la forma más común parásitos descritos constituye apenas uno de los factores par- de amibiasis. Una vez invadido el epitelio intestinal el pará- ticipantes en este complejo fenómeno. El estudio de las mo- sito puede diseminarse a través de la sangre causando lesio- léculas y los mecanismos que participan y determinan la nes extraintestinales en órganos como el hígado —en don- evasión de las drogas en las células resistentes a ellas es de de provoca un absceso hepático— y, con menos frecuencia, vital importancia ya que, en todos los casos mencionados, en pulmón, cerebro, piel, órganos genitales, bazo y riñón.
la similitud entre el metabolismo del huésped y el parásito ha hecho difícil el desarrollo de agentes quimioterapéuticos Al igual que con otros parásitos el tratamiento contra la específicos que actúen sólo sobre el parásito y que no sean amibiasis es básicamente farmacológico y los dos medica- tóxicos para el huésped. El conocimiento de las diferencias mentos amebicidas más importantes son el metronidazol y moleculares y bioquímicas entre el metabolismo de ambos la emetina. Sin embargo, en este parásito también se ha ob- individuos dará la pauta para desarrollar fármacos dirigidos servado el fenotipo MDR. E. histolytica tiene al menos cuatro de manera exclusiva contra el parásito. Esto, desde luego, genes que codifican para proteínas semejantes a las Pgp de permitirá abrir el camino hacia el control de la diseminación mamífero: EhPgp1, EhPgp2, EhPgp5 y EhPgp6. De éstos, de estos agentes infecciosos. En consecuencia, se tendrá la los genes EhPgp1 y EhPgp5 han sido los más estudiados ya posibilidad de disminuir la alta incidencia que tienen las que se ha visto que los trofozoítos con fenotipo MDR tienen enfermedades parasitarias, las cuales, en la actualidad, afec- una mayor expresión de ellos aunque ésta es diferente entre

Source: http://www.difusioncultural.uam.mx/revista/nov2003/delgadillo.pdf

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