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cancer du seinMartine Berlière, Pascaline Hayois, Filomena Mazzeo, François Duhoux, Jean-Pascal Machiels, Jean-François Baurain Clinique du Sein / Centre du Cancer, Clin Univ St-Luc, UCL, Bruxelles Keywords: changes in life-style – alcohol consumption – physical activity – weight control – biphosphonates – metformine – vitamin d La prévention non hormonale du cancer du sein est un domaine complexe qui regroupe:- des interventions non pharmacologiques (modifications de l’alimentation, augmentation de l’activité physique, diminution de la consommation d’alcool et contrôle du poids); - des interventions pharmacologiques (utilisation des biphosphonates, de la vitamine D et de la metformine);- des interventions chirurgicales (mastectomie prophylactique bilatérale et annexectomie) pour les femmes porteuses de mutation BRCA1 et 2. Ce type de prévention n’est pas discuté dans cet article.
Les femmes doivent prendre conscience qu’une alimentation équilibrée responsable d’un contrôle pondéral, une augmentation de l’activité physique et une réduction de la consommation d’alcool leur permettent de réduire de manière significative leur risque de développer un cancer du sein.
En ce qui concerne les interventions pharmacologiques, l’apport des biphosphonates semble efficace. Les études prospectives de supplémentation en vitamine D ne sont pas concordantes à l’heure actuelle.
Le mécanisme d’action et les premiers résultats des études avec la metformine semblent très promettreurs.
essentiellement l’utilisation des biphosphonates, l’utilisa- Le cancer du sein est de loin le cancer le plus fréquent tion de la vitamine D et la metformine.
chez la femme. Un cancer sur 4 est un cancer du sein. Une femme sur 9 à une femme sur 8 risque d’être atteinte d’un cancer du sein à un moment de sa vie. Le risque d’être touchée par ce cancer augmente avec l’âge.
Modification du style de vie et activité Différents facteurs ont été mis en évidence dans la ge- nèse de la maladie. Il existe bien sûr des facteurs géné-tiques, des facteurs endocriniens endogènes, des fac- De nombreux travaux (1, 2) ont montré une diminution de teurs endocriniens exogènes (comme l’utilisation des 20 à 70% de risque de développer un cancer du sein chez traitements hormonaux de substitution) et des facteurs les femmes qui ont une activité physique régulière tout au environnementaux (comme des facteurs alimentaires, long de leur vie. L’analyse de la littérature montre qu’au la consommation d’alcool, la sédentarité et l’obésité).
moins 3 à 4h d’activité par semaine d’intensité modérée à La prévention non hormonale du cancer du sein est un élevée seraient nécessaires pour produire une diminution domaine complexe et il est important de garder à l’esprit statistiquement significative du risque de cancer du sein. que des liens étroits existent entre la prévention non hor- L’activité physique regroupe le sport proprement dit, mais également les activités domestiques. C’est ainsi que dans Parmi les facteurs non endocriniens, on regroupe l’acti- l’étude EPIC (European Prospective Investigation Into Can- vité physique et le régime alimentaire (avec notamment cer and Nutrition Study) (1), le risque de cancer du sein est une diminution de la consommation d’acides gras et de diminué chez les femmes situées dans la quartile d’activité la consommation d’alcool et une majoration de l’apport domestique le plus élevé versus celles qui étaient dans le de fruits et de légumes, et de l’activité physique). Sous quartile le plus faible (-19% chez les femmes ménopau- le vocable d’intervention pharmacologique, on inclut sées et -29% chez les femmes non ménopausées).
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Dans une revue récente de la littérature (2), ces résultats L’association claire et nette entre un risque accru de cancer sont confirmés et il apparaît que le risque de développer du sein et des niveaux de consommation d’alcool même un cancer du sein diminue de 6% chaque fois que l’on faibles est une source de préoccupation importante, no- ajoute 1h d’activité sportive par semaine.
tamment vu l’évolution des habitudes de consommation Mais l’intérêt de l’activité physique ne se limite pas seu- d’alcool chez les femmes dans de nombreux pays. Les ac- lement à la prévention primaire, il concerne également la tions de santé publique contre la consommation d’alcool diminution du risque et du nombre de récidives de cancer.
Neuf études prospectives qui regroupent plus ou moins 18.500 patientes confirment l’association entre l’augmen- En ce qui concerne les interventions non pharmacolo- tation du risque de cancer du sein et l’augmentation du giques, il est maintenant clairement prouvé qu’en limitant poids tout au long de la vie (1, 3-5). Le contrôle pondéral
la consommation alcool, en maintenant un poids opti- tout au long de l’existence constitue également un élé- mal et en pratiquant une activité physique régulière, les ment de prévention important et de diminution de risque femmes peuvent faire la différence et réduire le risque de de récidive chez les femmes atteintes d’un cancer du sein.
développer un jour un cancer du sein.
utilisation d’agents pharmacologiquesLa WHI (14), qui est une étude observationnelle, a enrôlé L’étude WHI (Women’s Health Initiative) (6, 7) montre 151.592 patientes. Parmi celles-ci, 2.216 ont utilisé des qu’un régime pauvre en graisses peut diminuer le risque biphosphonates. Pour 90% d’entre elles, il s’agit de l’alen- relatif de cancer du sein approximativement de 9%, mais dronate et pour 10% de l’etidronate. Chlebowski constate cette estimation n’est pas statistiquement significative. que les patientes qui ont initialement une densité miné- D’autres études (5) montrent qu’une diminution de la rale faible ont un risque plus faible de développer un can- consommation de graisses associée à une augmentation cer du sein. En règle générale, les patientes chez qui on de la consommation de fibres entraîne une diminution diagnostique une densité minérale faible vont utiliser des de risque de cancer du sein qui majoritairement n’est pas Une autre étude israélienne (15) confirme les résultats de Des résultats similaires sont observés en ce qui concerne la WHI. Après un an d’utilisation, on observe une diminu- l’augmentation de consommation de fruits et légumes tion du risque relatif de cancer du sein pour les patientes (8-10). Il n’y a pas de modification statistiquement signifi- qui utilisent des biphosphonates. En fait, on note une cative du risque de cancer du sein lorsque l’on augmente la consommation de fruits et légumes.
réduction du nombre de cancers infiltrants, de cancers de mauvais pronostic. Le mécanisme d’action des biphos- En ce qui concerne l’alcool, si son rôle causal dans les can-
phonates dans la prévention du développement du can- cers de la cavité buccale, du pharynx, du larynx, de l’oeso- cer du sein est complexe. On sait que les biphosphonates phage et du foie est bien connu depuis de nombreuses inhibent la résorption osseuse médiée par les ostéoclastes. années, la relation entre alcool et cancer du sein a été mise Par cette action, ils diminuent le relargage du calcium et en évidence plus récemment. Ainsi, la méta-analyse de Key d’autres minéraux dans le flux sanguin. Dans un grand (méta-analyse portant sur des études observationnelles) nombre de processus de croissance cellulaire impliqués (11) montre que les femmes ménopausées qui boivent de dans le développement des cancers, la biosynthèse des l’alcool ont un risque relatif majoré de 22% de développer isoprénoïdes est requise. Ces molécules sont inhibées par un cancer du sein par rapport à celles qui n’en boivent les biphosphonates et c’est en partie par ce processus que pas. Toute consommation additionnelle de 10g d’étha- l’on explique leur activité anti-cancéreuse.
nol (approximativement une boisson) est associée à une augmentation relative de risque de 10% (12, 13).
En conclusion, qu’il s’agisse de l’étude WHI ou de l’étude Selon le CIRC (Centre International de Recherche sur le israélienne (14, 15), la consommation de biphosphonates Cancer) et l’OMS (Organisation Mondiale de la Santé), est associée à une diminution de l’incidence du cancer du l’analyse de différentes études a montré qu’une consom- sein et au développement de cancers de meilleur pronos- mation quotidienne de 50g d’alcool (5 verres de vin, 5 tic. Néanmoins, toutes les questions ne sont pas résolues, cannettes de bière ou 15cl d’alcool fort) est associé à un notamment quelle est la durée optimale du traitement risque relatif d’environ 1,5, soit une majoration de 50% de par biphosphonates pour en retirer le maximum de béné- risque pour une femme de contracter un cancer du sein. fices et le minimum d’effets secondaires? A quel moment Même une consommation faible mais régulière augmente faut-il débuter le traitement par biphosphonates? Et quel ce risque d’approximativement 7%. Ces données sont biphosphonate se révèle le plus efficace dans la prévention confirmées dans la méta-analyse de Key.
Autre question: est-ce que toutes les femmes peuvent en le traitement du cancer du sein, et confirmer des espoirs bénéficier ou uniquement celles qui ont une densitométrie prometteurs. Une étude prospective organisée par le NCIC osseuse indiquant une ostéopénie sévère/ostéoporose? En (National Cancer Institute Canada) est actuellement en attendant une réponse à cette question, les biphospho- cours évaluant le rôle de la metformine dans le traitement nates sont à réserver aux patientes qui souffrent d’ostéo- porose. Pour les autres, il faudra poursuivre une évaluation par des études cliniques.
On peut résumer la prévention non hormonale par l’impli-cation de la patiente dans les phénomènes de prévention. A l’heure actuelle, la question de la vitamine D et de ses Cette implication requiert une modification des conditions bénéfices possibles dans la prévention du cancer du sein de vie avec pratique régulière du sport, alimentation équi- n’a pas encore trouvé réponse (16, 17). Certaines études librée et réduction de la consommation d’alcool. L’utilisa- ont montré que la supplémentation en vitamine D peut tion d’un biphosphonate est recommandée en cas de den- exercer un effet protecteur chez les patientes préméno- sité minérale osseuse faible. L’utilisation de la metformine pausées (17). Dans l’étude WHI (14), il n’y a pas de réduc- a mérité le lancement de différentes études prospectives tion de risque du cancer du sein parmi les patientes post- car les résultats préliminaires sont très encourageants et ménopausées qui consomment un modeste supplément la situation de la vitamine D doit quant à elle être clarifiée.
de vitamine D.
Peut-être la dose de vitamine D utilisée est-elle trop faible pour observer un quelconque résultat.
D’autres études sont nécessaires pour mettre en évidence un éventuel bénéfice de cette supplémentation.
De nombreuses études ont permis l’identification d’une augmentation du risque de différents types de cancer chez des patientes atteintes d’un diabète de type 2 (18, 19). Il est clairement objectivé que des hauts taux d’insuline sont Lahmann PH, Friedenreich C, Schuit HJ, et al. Physical activity and breast cancer risk: associés à une majoration de risque de cancer du sein de the European prospective investigation into cancer and nutrition. Cancer Epidemiol 13 à 25%. Ces hauts taux d’insuline s’accompagnent éga- Monninkhof EM, Elias SG, Vlems FA, et al. Physical activity and breast cancer: a systematic review. Epidemiology 2007;18(1):137-57.
lement d’une augmentation de risque de récidive et d’une Ahn J, Schtzkin A, Lacey JV Jr, et al. Adiposity, adult weight change and postmenopausal breast cancer risk. Arch Intern Med 2007;167(19):2091-102.
Eliassen AH, Colditz GA, Rosner B, Willett WC. Adult weight change and risk of postmenopausal breast cancer. JAMA 2006;296(2):193-201.
Huang Z, Hankinson SE, Colditz GA, et al. Dual effects of rate and weight gain on breast cancer risk. JAMA 1997;278(17):1407-11.
Le rôle de l’IGF-1 (Insulin-like Growth Factor) (20, 21) est Prentice RL, Kaan B, Chlebowski RT, et al. Low fat dictary pattern and risk of invasive breast cancer: the Women Health Initiative randomized controlled dielary modification fortement incriminé. En effet, des taux élevés d’IGF-1 as- Chlebowski RT, Blackburn GL, Thomson CA, et al. Dietary fat reduction and breast cancer sociés à une diminution de sa protéine porteuse circulante outcome: interim efficacy results from the Women Intervention Nutrition Study. J Natl d’IGFBP-3 (Insulin-like Growth Factor Binding Protein) Smith-Warner SA, Spiegelman D, Vaun SS, et al. Intake of fruits and vegetables and risk of breast cancer: a pooled analysis of cohort studies. JAMA 2001;285(6):769-76.
sont corrélés à cette majoration de risque de différents Vangils CH, Peeters PH, Buenode Mesquita HB, et al. Consumption of vegetables and fruits and risk of breast cancer. JAMA 2005;293(2):183-93.
cancers. Récemment, la metformine s’est révélée être un 10. Olsen A, Tjonneland A, Thomsen BL, et al. Fruits and vegetables intake differentially affect oestrogen receptor negative and positive breast cancer incidence rates. J Nutr candidat sérieux comme agent préventif, voire thérapeu- 11. Key J, Hodgson S, Omar RZ, et al. Meta-analysis of studies of alcohol and breast cancer with consideration of the methodological issues. Cancer causes control 2006;17(6):759-70.
12. Tjonneland A, Christensen J, Olsen A, et al. Alcohol intake and breast cancer risk: the European Prospective Investigation into Cancer and nutrition (EPIC). Cancer Causes On peut brièvement résumer le mécanisme d’action de 13. Morch LS, Johansen D, Thygesen LC, et al. Alcohol drinking, consumption patterns and breast cancer among Danish nurses: a cohort study. Eur J Public Health 2007;17(6):624-9.
la metformine par un mécanisme d’activation de l’AMPK 14. Chlebowski RT, Chen Z, Cauley JA, et al. Oral biphosphonate use and breast cancer incidence in postmenopausal women. J Clin Oncol 2010;28(22):3582-90.
(Activated Protein Kinase) qui joue également un rôle de 15. Rennert G, Pinchev M, Reinnert HS. Use of biphosphonates and risk of postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2010;28(22):3577-81.
stimulant pour LKB-1, qui est un gène suppresseur de 16. Bergren J, Heuberger R. Vitamin D and breast cancer prevention: practical guidelines for clinicians. Nurses Womens Health 2010;14(5):368-75.
tumeur. L’activation de la voie de l’AMPK supprime des 17. Yin L, Grandi N, Raum E, Haug U, Arndt V, Brenner H. Meta-analysis: Serum vitamin D and breast cancer risk. Eur J Cancer 2010;46(12):2196-205.
mécanismes de prolifération cellulaire.
18. Vigneri P, Frasca F, Sciacca L, Pandini G, Vigneri R. Diabetes and cancer. Endocr Relat 19. Yu H, Shu XO, Li BDL, et al. Joint effect of Insulin-like Growth Factors and Sex Steroids on breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2003;12:1067-73.
Il semble que la metformine agit en diminuant les taux 20. Bruning PF, Vandoorn J, Bonfer JM, et al. Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 is decreased in early stage operable premenopausal breast cancer. Int J Cancer 1995;62:266-70.
d’insuline. Cette baisse des taux d’insuline peut avoir 21. Shedlich LJ, Graham LD. Role of Insulin-like Growth Factor Binding Protein 3 in breast cancer cell growth. Microsc Res Tech 2002;59:12-22.
un rôle important dans la prévention du cancer et dans 22. Mc Farland MS, Cripps R. Diabetes mellitus and increased risk of cancer focus on metformin and the insuline analogs. Pharmacotherapy 2010;30(11);1159-78.
l’amélioration de son pronostic. Différentes études pros- 23. Jalvink M, Gietema JA, Lefrandt JD, et al. Metformin taking away the candy for cancer? pectives viennent d’être mises en route afin de clarifier le 24. Feng YH, Velazquez-Torres G, Guly C, et al. The impact of type 2 diabetes and antidiabetic drugs on cancer cell growth. J Cell Mol Med 2010 (abstract).
rôle exact de la metformine dans la prévention, voire dans 25. Goodwin PJ, Lijibel JA, Stambolic V. Metformin in breast cancer: time for action. J Clin 207 GUNAIKEIA ■ VOL 16 N°7 ■ 2011

Source: http://www.ggolfb.be/InternalDocuments/Journaux/Gunaikeia/GUN167F/G1438F.pdf

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