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Photodynamische Therapie – ein aktuelles antimikrobielles Verfahren Alle R Copyright
orbehalt
Photodynamische Therapie –
ein aktuelles antimikrobielles Verfahren
Bernd W. Sigusch, Thomas Nietzsch, Frank Poppitz, Andrea Völpel Schlüsselwörter
Photodynamische Therapie, PDT, antimikrobielle Therapie Einleitung
Bekannt ist aber auch, dass die Gabe antiseptischer oder antibiotischer Medikamente mit der Zerstörung der oralen Die zahnärztliche Therapie ist geprägt von antibakteriellen Standortflora einhergehen kann. In diesem Zusammen- und antiinfektiösen Maßnahmen. In den letzten Jahren ver- hang ist besonders interessant, dass durch eine zu häufige sucht man die Effektivität der bisherigen konventionellen Antibiotikagabe, resistente Bakterienstämme erzeugt wer- Methoden durch neue adjuvante Verfahren zu steigern.
den können7–11. Aus den genannten Gründen besteht aus Der Laser allein hat zunächst neue Therapieoptionen er- zahnärztlicher Sicht ein hohes Interesse an der Entwicklung öffnet, allerdings noch nicht zu einer umfassenden Verän- alternativer, antimikrobieller Strategien. derung der Therapiemodalitäten in den verschiedenen Die antimikrobielle Photodynamische Therapie (PDT), ein Verfahren, das auf der Anwendung eines Lasers mit ge- Der potentiell stärkste Gegner des präventiven und the- ringer Energiedichte und auf einem Photosensitizer abge- rapeutischen Handelns des Zahnarztes ist der bakterielle stimmter Wellenlänge basiert, stellt eine neue Alternative Biofilm, der aus einer Vielzahl verschiedener Bakterienarten zu den herkömmlichen Behandlungsverfahren dar12–14. und extrazellulären Makromolekülen besteht und mit zu-nehmendem Reifegrad auch parodontal pathogene Spe-zies enthalten kann1,2. Die mechanische Entfernung dieses Photodynamisches Therapieprinzip
Biofilms sowie gegebenenfalls die adjuvante Applikation Die PDT beruht auf der Bindung photoaktivierbarer Sub- von Antiseptika oder in schweren Fällen auch von stanzen bzw. Photosensitizer an der bakteriellen Membran Antibiotika stellen den bisherigen Goldstandard der The- und deren Aktivierung mit Licht geeigneter Wellenlänge, rapie bei entzündlichen Parodontalerkrankungen dar3–6.
vorzugsweise eines Lasers. Während dieses Vorganges ent- Photodynamische Therapie – ein aktuelles antimikrobielles Verfahren Alle R Copyright
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stehen freie Radikale sowie Singulett-Sauerstoff, die eine toxische Wirkung auf die avisierten Targets, u. a. die Mikro- organismen, ausüben können. Der Begriff der PDT wurde gruppe u. a. im Tierversuch, vor22,33–35.
bereits im Jahre 1900 von Raab etabliert, nachdem er er- Speziell diese Weiterentwicklung der Photosensitizer, kannt hatte, dass die Interaktion des Farbstoffes Acridin mit aber auch die der Lichtquellen mit adäquater Wellenlänge sichtbarem Licht unter Vorhandensein von Sauerstoff zur hat es möglich gemacht, dass der klinische Einsatz der PDT Abtötung von Paramezien führt15. Seit längerem ist auch zur Behandlung der entzündlichen Parodontalerkrankun- der Einsatz der PDT zur Elimination von Tumorzellen be- gen zukünftig eine größere Rolle spielen könnte. Unsere kannt16–21. Inzwischen konnte allerdings auch in verschie- Arbeitsgruppe hat in jüngster Zeit die Wirksamkeit der PDT denen In vitro-Studien gezeigt werden, dass die Photo- im Rahmen von verschiedenen In-vitro- und In-vivo- dynamische Therapie ihre spezielle toxische Wirkung auch Untersuchungen nachweisen können24,36–38. Außerdem auf die Bakterienzelle ausüben kann14,22–25. Eine wichtige steht eine größere klinische Studie am Patienten kurz vor Voraussetzung dafür ist, dass der entsprechende Photo- sensitizer eine Selektivität für prokaryotische Zellen auf- Inzwischen befindet sich auch mit dem Verfahren der weist. Schon in der jüngsten Vergangenheit haben einige Firma Helbo ein erstes kommerziell erhältliches photody- Autoren über die Möglichkeit der letalen Photosensibili- namisches Therapieverfahren zur Behandlung von ent- sierung von Bakterien in vitro und in vivo berichtet26,27, an- zündlichen Parodontalerkrankungen auf dem deutschen dere dagegen, dass speziell gramnegative Bakterien- spezies infolge der Beschaffenheit ihrer Zellumhüllung Die Vorteile der PDT im Vergleich zu den konventionel- gegenüber der PDT weitestgehend resistent sein sollen28,29.
len, antimikrobiellen Strategien liegen in der schnellen Wilson28 berichtete allerdings bereits 1993 über die Mög- antibakteriellen Wirksamkeit und in der Schonung der lichkeiten mit einem Thiazin-Photosensitizer grampositive Mikroflora in den nicht behandelten Körperregionen.
und gramnegative orale Bakterien zu supprimieren.
Durch den Einsatz von nur sehr niedriger Laserenergie wer- Auf Titanplättchen angezüchtete Kulturen von Agregati- den die Zahnhart- und Weichgewebe geschont. Außerdem bacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis ist eine Resistenzbildung der Bakterien gegenüber dem und Prevotella intermedia konnten durch die Sensibili- durch freie Radikale vermittelten Wirkmechanismus un- sierung mit Toluidinblau-O und die sich anschließende Applikation eines 905-nm-Diodenlasers eliminiert wer-den30. Dieses Vorgehen verursachte keine Schäden an derTitanoberfläche. Wirkmechanismus –
In jüngster Zeit versucht man, die Permeabilität der Photosensitizer
gramnegativen Bakterienmembran gegenüber den Photo-sensitizern zu erhöhen. Dabei ist die Verwendung mem- Für das bessere Verständnis der Wirkungsweise der photo- branaktiver Substanzen bzw. die Synthetisierung positiv dynamischen Therapie bedürfen die Photosensitizer in geladener Photosensitizer, die die Barrierefunktion der äu- ihrem chemischen Aufbau und ihrer Funktionsweise einer ßeren Bakterienmembran beeinflussen bzw. an dieser di- näheren Erläuterung. Die sich hier anschließenden Aus- rekt ankoppeln, besonders interessant31.
führungen sollen erklären, wie die Photosensibilisatoren Neben der Praktikabilität der Therapie ist die Selektivität die Energie des einfallenden Lichtes aufnehmen, umwan- des Photosensitizers ein entscheidendes Kriterium für den deln und auf andere Moleküle weitergeben.
klinischen Nutzen der PDT. Mit selektiv an die pathogenen Photosensitizer sind Stoffe, die die Energie des Lichtes Bakterien bindenden Photosensitizern könnte möglicher- besonders effektiv in photochemische Reaktionen umwan- weise die Effektivität der PDT noch erhöht werden. So stellt deln können. Diese Moleküle besitzen meist zahlreiche der Einsatz von Antikörper-Photosensitizer-Konjugaten alternierende Kohlenstoffdoppelbindungen und somit eine realistische Perspektive dar. Die Spezifität der Anti- ausgedehnte p-Elektronensysteme. Durch die Absorption körper ist allerdings so hoch, dass die derzeit verfügbaren der Photonen des Lichtes werden diese delokalisierten Konjugate zu speziesspezifisch angreifen32. Die Suche nach p-Elektronen in den Photosensitizermolekülen auf energie- neuen Photosensitizern mit höherer Selektivität als das reichere Umlaufbahnen, sogenannte Orbitale, um den Toluidinblau-O bietet, ist aber erfolgversprechend. So Atomkern angehoben. Das Atom geht dabei von dem wurde inzwischen bei der Anwendung der PDT im Rahmen Grundzustand (S0) in einen angeregten Singulett-Zustand maligner Erkrankungen auf eine größere Vielfalt an poten- (S1) über40. Die Bezeichnung Singulett-, Duplett- und tiellen Photosensitizern zurückgegriffen. Zu einigen dieser Triplett-Zustand gibt dabei die Zahl der Orientierungs- Photodynamische Therapie – ein aktuelles antimikrobielles Verfahren Alle R Copyright
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möglichkeiten der Elektronen in einem Magnetfeld an41.
lisatoren auf. Bei ihnen erfolgt der Elektr u
Energetisch günstig ist dabei die Anregung im Absorp- on Super n
tionsmaximum. Die Lage des Maximums wird durch die omatische Molek enz
chemische Struktur der Photosensitizer und der Wechsel- durch eine hohe Interkombinationsfähigkeit eine große wirkung mit dem entsprechenden Lösungsmittel be- Anzahl von Triplett-Zuständen bilden können48. Diese stimmt. Sie reicht von 300 nm bei psoralen bis 700 nm bei Fähigkeit hängt von den Halbwertszeiten der Singulett- und Triplett-Zustände ab. Eine Halbwertszeit des Triplett- Der durch die Absorption des Lichtes gebildete S1-Zu- Zustandes über 500 ns ist für eine effektive photodynami- stand ist mit einer Halbwertszeit von 10–9 s langlebig genug, um mehrere Energie transformierende Prozesse auszulö- Die angeregten Photosensitizer reagieren mit den sen40. Fluoreszenz, innere Umwandlung, Interkombination Molekülen in ihrer unmittelbaren Nachbarschaft. Der und monomolekulare chemische Reaktion konkurrieren mit- Aktionsradius von Singulett-Sauerstoff ist aufgrund seiner einander43. In Abhängigkeit vom Molekülaufbau dominiert kurzen Halbwertszeit auf 0,02 μm beschränkt46. Diese der Vorgang mit der kürzesten Halbwertszeit. Unter Fluores- Halbwertszeit beträgt 10–9 s 50. Deshalb ist die biologische zenz versteht man die Abgabe der Energie in Form eines Wirkung der Photosensitizer an ihre Lokalisation zum Photons und Übergang in den S0-Grundzustand. Die isoe- Zeitpunkt ihrer Aktivierung gebunden. Um dabei eine nergetische innere Umwandlung (IC – internal conversion) Schädigung der Zellen zu bewirken, muss ein Schwellen- in einen hochangeregten Zustand S0, der durch Schwin- wert überschritten werden49. Wo die Photosensitizer sich gungsrelaxion in den Grundzustand übergeht, gibt die anreichern, hängt von ihren physikochemischen Para- Energie in Form von Wärme ab. Die Interkombination (ISC metern wie Lipophilie und Ionisation ab42. Diese variieren – intersystem crossing) ist ein isoenergetischer Übergang zwischen den einzelnen Photosensitizern. Gesunde Zellen mit Elektronen-Spinumkehr in einen schwingungsange- sind gegenüber Radikalen und Singulett-Sauerstoff un- empfindlicher als Tumorzellen. Die Ursache liegt in der ver- Für bimolekulare chemische Reaktionen, also die Über- minderten Reparaturfähigkeit der Tumorzellen49. tragung der Lichtenergie vom Photosensitizer auf andere Wichtig ist, an welchen Strukturen der Zelle die photo- Moleküle, ist die Halbwertszeit des S1-Zustandes in der chemischen Reaktionen bevorzugt ihre Wirkung entfalten.
Regel zu kurz. Der Übergang vom Triplett-Zustand in den Ihre Kenntnis ermöglicht eine Abschätzung der Effekte der Grundzustand ist mit einer erneuten Spinumkehr verbun- PDT auf die betroffenen Bausteine der Gewebe. Für die den, die nur relativ langsam möglich ist. Dies macht den photodynamische Therapie maligner Neoplasien sind Triplett-Zustand langlebiger als den S1-Zustand43.
zahlreiche Angriffspunkte auf zellulärer Ebene identifiziert Phosphoreszenz (Abgabe eines Photons unter Spin- worden. Dazu gehören die Membranen der Zellen aber umkehr), Interkombination in einen hochangeregten auch ihre Organellen wie Mitochondrien und Lysosomen, S0-Zustand, verzögerte Fluoreszenz (Rückkehr in den die Mikrotubuli und der Zellkern. Beeinträchtigungen der S1-Zustand) sowie chemische Reaktionen sind mögliche Mitochondrien aktivieren die Apoptose. Zellmembran- Übergänge vom Triplett-Zustand in den Grundzustand S0.
schäden führen eher zur Nekrose46. Durch die undicht ge- Die längere Lebensdauer des Triplett-Zustandes ermög- wordenen Membranen sinken die intrazelluläre Adenosin- licht auch bimolekulare Reaktionen43. Durch sie kann die triphosphat-Konzentration und der pH-Wert. Das hat eine Energie des angeregten Photosensitizers auf andere Freisetzung von Entzündungsmediatoren zur Folge, die über Entzündungs- und Stoffwechselreaktionen sowie Diese, für die biologische Wirkung der Photosensitizer Hypoxie die nekrotische Reaktion einleiten49. Auch ist eine besonders wichtigen, photochemischen Reaktionen las- akut entzündliche Reaktion ohne anschließende Nekrose sen sich in drei Typen einteilen42,44–47. Die Übertragung von möglich. Diese ist durch die Gabe von Cyclooxygenase- Elektronen auf Moleküle in der Umgebung bei Redox- hemmern unterdrückbar49. Durch Defekte am Mikrotubuli- reaktionen bildet den Typ I. Ein Beispiel dafür ist die Ab- apparat wird die Teilung der Zellen in der Mitosephase an- spaltung von Wasserstoffionen mit der Bildung freier gehalten. Schäden im Zellkern sind mit Mutationen Radikale. Die Energieübertragung auf molekularen Trip- verbunden. Insgesamt sprechen die bisher vorliegenden lett-Sauerstoff (Grundzustand) mit der Bildung von hoch- Daten dafür, dass die gesunde Zelle im Gewebeverbund reaktivem Singulett-Sauerstoff (angeregt) stellt den Typ II für die Radikalwirkung relativ unempfindlich ist, während die Bakterien- und Tumorzelle als sensitiv eingeschätzt Die photochemischen Reaktionen vom Typ III treten eher bei im UV-Bereich absorbierenden Photosensibi- Photodynamische Therapie – ein aktuelles antimikrobielles Verfahren Alle R Copyright
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Licht geeigneter Wellenlänge –
seine Strahlung kontinuierlich, d. h. gestr i
ebene Leistung be n
Um die Methodik zu komplettieren gehört neben dem ge- 2 W +/– 10 %. Sie ist in Schritten von 0,01 oder 0,1 Watt eigneten Photosensitizer für die Aktivierung auch eine ent- wählbar. Die im Laser erzeugte Strahlung wird dem Ziel- objekt durch einen Lichtleiter zugeführt, der an seinem Der alleinige Lasereinsatz aus parodontologischer bzw.
Ende mit einem Verteiler gekoppelt war. Lichtleiter und konservierender Indikation ist nach wie vor auf relativ we- Verteiler sind als ein Produkt unter der Bezeichnung Frontal nige Indikationen beschränkt51–53. So werden CO2- oder Light Distributor Model FD1, bei der Firma Medlight S. A., Nd:YAG-Laser zur Inzision bei mukogingivalchirurgischen Ecublens, Schweiz beziehbar. Dieser Verteiler am Ende der Eingriffen, z. B. bei der Frenulotomie und der Frenektomie, Faser erzeugt einen Lichtkegel mit einem Öffnungswinkel zur Vorbereitung des Transplantatbettes für das freie von 34,7°. Der Durchmesser des Kegels wird vom Hersteller Schleimhauttransplantat sowie zur Exzision pathologischer mit 7,6 mm bei einem Abstand von 10 mm angegeben. Die Weichteilveränderungen eingesetzt. In jüngster Zeit er- Faser des FD1 ist 4 m lang, die Gleichförmigkeit des Strahls langt allerdings der Waterlase der Firma Biolase Europe schwankt um 15 %. Faser und Verteiler sind für Wellenlän- GmbH, ein Er,Cr:YSGG-Laser für verschiedene Indika- gen zwischen 480 und 800 nm geeignet. Der Durchmesser tionen, eine nicht zu unterschätzende Bedeutung. So eig- der Faser beträgt 2 mm, ihr Kerndurchmesser 600 μm.
net sich speziell dieser Laser auch gut für abtragende und Außerdem sind für den klinisch wissenschaftlichen modellierende Maßnahmen wie z. B. der externen Gingi- Einsatz Geräte vom Typ Ceralas G2, S/N 0730-G der Fa.
vektomie, der Gingivoplastik, der Entfernung von Epuliden CeramOptec GmbH, Bonn, Deutschland, zu empfehlen.
oder der Entepithelisierung des parodontalen Lappens.
Dabei handelte es sich um einen diodengepumpten Fest- Von Vorteil ist dabei die gute hämostatische Wirkung (ei- körperlaser (Laserschutzklasse 4), der in der Lage ist, Licht gene Beobachtungen). Als vorteilhaft ist auch die weniger mit einer Wellenlänge von 532 nm zu erzeugen, die mit starke Tiefenwirkung in das umgebende Gewebe und das dem Absorptionsmaximum der entsprechenden Photo- fast völlige Fehlen der Koagulationsnekrose mit den nach- sensitizer übereinstimmen. Dieser Laser kann sowohl ge- folgenden Wundheilungsstörungen, wie sie beim Nd:YAG- pulst als auch gestrichen betrieben werden. In bisherigen Laser vorkommt, zu bewerten, d. h. man kann von einer wissenschaftlichen Untersuchungen unserer Arbeits- deutlich besseren Steuerbarkeit durch den Waterlase gruppe wurde meist der gestrichene Modus verwendet.
sprechen. Zur Wurzeloberflächenbearbeitung sind der Die maximal erzeugbare Laserleistung liegt bei 2 W Nd:YAG-Laser und andere derzeit auf dem Markt befindli- +/– 10 %. Diese ist in Schrittweiten von 0,01 bzw. 0,1 Watt che Laser bisher nur unterstützend zu den konventionellen regulierbar, wobei sich die niedrigste mögliche Einstellung Es stellt sich insbesondere die Frage anhand aktueller Untersuchungen, ob mit dem Lasereinsatz allein, wirklichein ausreichender antimikrobieller Effekt erreicht wird.
Schlussbemerkungen
Bisher fehlen dazu auch verlässliche Langzeitstudien.
Beobachtet man eine antimikrobielle Wirkung, dann liegt Insgesamt kann eingeschätzt werden, dass die PDT als diese meist unter der, die mit der PDT erzielt werden kann35.
Methodik in der Kopplung von Licht geeigneter Wellen- Für umfangreiche wissenschaftlichen Untersuchungen länge mit einem entsprechenden Photosensitizer eine unserer Arbeitsgruppe kam ein CeralasTM PDT 665- Innovation speziell im Kampf gegen bakterielle Biofilme (Revision C)-Laser der Fa. CeramOptec GmbH, Bonn, auf Oberflächen u. a. der Zahnhartgewebe darstellt. Dieses Deutschland zum Einsatz. Dabei handelt es sich um einen Verfahren kann sich zu einer echten Alternative zur bishe- GaAs-Diodenlaser mit einer Wellenlänge von 665 nm rigen Anwendung von Desinfektionsmitteln und Anti- +/– 3 nm, der (nach Euronorm 60825-1:1994+A11:1996) Photodynamische Therapie – ein aktuelles antimikrobielles Verfahren Alle R Copyright
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4pp medical form

Medical Form NAME OF APPLICANT – AS IT APPEARS IN PASSPORT Has the applicant been hospitalized for more than three days? Have you any knowledge that the applicant has ever been a victim of physical, emotional or sexual abuse? Does the applicant have any history of physical, emotional or sexually related problems that you might wish an American family to know asthey consider whether the

2010 sabcs template - new biolerplate.doc

Embargoed for Release: Media Contact: In San Antonio, Dec. 4-8: (210) 582-7035 Extending Duration of Adjuvant Tamoxifen Treatment to 10 Years Reduced Risk for Late Breast Cancer Recurrence, Improved Survival Greatest additional benefit was seen in the second decade after diagnosis. Findings are directly relevant to women taking tamoxifen. Women on other ER-positive

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