Bardzo tanie apteki z dostawą w całej Polsce kupic cialis i ogromny wybór pigułek.

Microsoft word - exercicio_citp450.doc

FFFCMPA – Disciplina de Bioquímica – Profa. Ana Maria Ponzio de Azevedo
Os textos de 1 a 4 foram extraídos do Manual de Bioquímica com Correlações
Clínicas – Thomas M. Devlin - 6ª Ed. 2007 . Leia-os com atenção e depois responda
as questões.


Texto – 1 CORRELAÇÃO CLíNICA 11.2 - página 418

Produção de Hormônios Esteróides Durante a Gestação
Citocromos P450 desempenham um papel importante na síntese de estrógenos. Durante
a gestação, uma interação singular entre citocromos P450 em diferentes órgãos é
necessária para sintetizar as grandes quantidades de necessárias. Produção de hormônios
esteróides aumenta dramaticamente e, a termo, chega a 15-20 mg de estradiol, 50-100
mg de estriol e, aproximadamente, 250 mg de progesterona por dia, quantidades que são
1.000 vezes maiores que as produzidas por mulheres em pré-menopausa, não-gestantes.
O corpo lúteo do ovário é o principal local de produção de estrógeno nas primeiras
semanas de gestação, mas em aproximadamente 4 semanas de gestação, a placenta
começa a sintetizar e secretar progesterona e estrógenos. Após 8 semanas de gestação, a
placenta torna-se a fonte dominante para síntese de progesterona. A placenta humana
não tem CYPI7, que catalisa tanto a reação de 17a-hidroxilação como a c1ivagem da
ligação C17-20 e, assim, não pode sintetizar estrógenos a partir de colesterol. A
placenta, entretanto, pode catalisar a reação de c1ivagem da cadeia lateral, formando
pregnenolona a partir do colesterol, e oxida pregnenolona a progesterona, que é
secretada na circulação materna. Como, então, a placenta produz estrógenos, se não
pode sintetizar DHEA ou androstenediona a partir de progesterona? A glândula adrenal
fetal, um órgão esteroidogênico muito ativo, catalisa a síntese de DHEA a partir de
colesterol e libera na circulação fetal. Uma grande parte da DHEA fetal é metabolizada,
pela adrenal e pelo fígado fetal em 16a-hidroxi-DHEA, que é convertido, por CYP19 na
placenta, no estrógeno estriol. Esta é uma demonstração elegante da cooperatividade
dos sistemas de hidroxilação mediados por citocromo P450 nos sistemas orgânicos fetal
e materno, levando à formação progressiva de estrógenos durante o desenvolvimento
gestacional do feto humano.
Fonte: Cunningham, F. G., MacDonald, P. C., Grant, N. F., Leveno, K. J. e Gilstrap, L.
C. The placental hormones. Em: Willians Obstetrics, 20th ed. East Norwalk, CT:
Appleton & Lange, 1997, Capítulo. 6, p. 125.
Texto – 2 CORRELAÇÃO CLíNICA 11.3 – página 420
Inibição de Citocromo P450: Interações Droga-Droga e Efeitos Adversos
Os papéis que citocromos P450 desempenham no metabolismo de drogas e as sérias
conseqüências das interações droga-droga foram demonstrados com clareza para duas
drogas, terfenadina (Seldane) e cisapride (Propulside), quando seu metabolismo foi
inibido por outras drogas. Uma pequena porcentagem dos usuários teve efeitos adversos
graves, que forçaram seus fabricantes e o Food and Drug Administration (FDA) a
divulgar avisos de que essas drogas não podem ser tomadas juntamente com outras
drogas que inibem CYP3A4. A gravidade dos efeitos adversos forçou o FDA a remover
ambas as drogas do mercado.
O FDA aprovou terfenadina, um anti-histamínico de segunda geração, em 1985, para
tratar alergias sazonais. Terfenadina é rapidamente metabolizada no fígado por
CYP3A4 em fexofenadina, como mostra a Figura 11.12, resultando em baixos níveis da
droga original logo depois da ingestão, mas os efeitos terapêuticos do terfenadina são
realmente causados por fexofenadina. Como muitas outras drogas são substratos ou
inibidores de CYP3A4, o metabolismo de terfenadina é potencialmente passível de
inibição. Indivíduos que tomaram terfenadina com o antibiótico macrolídeo
eritromicina, ou com o agente antifúngico cetoconazol, ambos fortes inibidores de
CYP3A4, apresentaram níveis plasmáticos significativamente elevados de terfenadiha.
Numa pequena porcentagem de usuários de terfenadina, problemas cardíacos sérios
surgiram, porque a droga parental causou alteração nos canais cardíacos de potássio e.
aumentou o risco de uma taquicardia ventricular rara, chamada Torsade de Pointes.
Alguns indivíduos morreram de problemas cardíacos que se desenvolveram depois que
tomaram terfenadina com eritromicina ou cetoconazoL Como as propriedades
terapêuticas da terfenadina estão associadas com seu metabólito não-tóxico
fexofenadina, o fabricante testou fexofenadina como um novo medicamento e buscou
aprovação do FDA para esse metabólito, agora comercializado como Allegra.
Cisapride foi aprovado em 1993 para pacientes que sofrem de azia noturna, que resulta
de doença de refluxo gastro-esofágico ou GERD. A eliminação dessa droga do corpo
depende do seu metabolismo por CYP3A4, e quando administrada sozinha ou com
outras drogas que não inibem CYP3A4, a droga original não se acumula no plasma.
Entretanto, quando tomada com outras drogas que são substratos ou inibidores de
CYP3A4, o metabolismo de cisapride é reduzido e acumula-se com administrações
subseqüentes. Em alguns indivíduos, níveis aumentados de cisapride causam arritmias
cardíacas e, por volta do final de 1999, anomalias de ritmo cardíaco foram relatados em
341 pacientes que tomavam cisapride, resultando em 80 mortes. Então, o fabricante de
cisapride parou de comercializar essa droga nos Esta dos Unidos, após 2000.
Fonte: Terfenadine: proposal to withdraw approval of two new drugs applications and
one abbreviated new drug application. Fed. Reg. 62:1889, 1997. (Esse documento pode
ser visto na página da internet do Federal Register em
http://www.access.gpo.gov/su_docs/aces/aces140.html); e Desta, Z., Soukhova, N.,
Mahal, S. K. e Flockhart, D. A. Interactions of cisapride with the human cytochrome
P450 system: metabolism and inhibition studies. Drug Metab. Dispos. 28:789, 2000.
Texto 3 - CORRELAÇÃO CLíNICA 11.4 – página 422
Papel de CYP2E1 em Toxicidade Hepática Induzida por Acetaminofen
Acetaminofen é uma das medicações analgésicas (alívio da dor) e antipiréticas (redutor
de febre) mais usadas. Está disponível isolado ou como componente de mais de 100
medicações vendidas sem receita médica. A via do metabolismo de acetaminofen é
apresentada na Figura 11.14. O consumo de álcool, um indutor e substrato de CYP2E1,
tem um profundo efeito sobre acetaminofen. Consumo de álcool equivalente a beber
uma garrafa de vinho de 750 ml, seis latas de cerveja de 350 ml, ou 250 ml de uma
bebida de graduação alcoólica 80, num período de 6 a 7 horas, causa um aumento de
22% no metabolismo de acetaminofen mediado por CYP2E1, que se manifesta várias
horas após a ingestão de álcool. Assim, o tempo entre o último consumo de álcool e
administração de acetaminofen pode ser muito crítico no desenvolvimento da lesão
hepática induzida por acetaminofen. Em uma pessoa bebendo álcool, o metabolismo de
acetaminofen tomado concomitantemente ou logo depois de parar de beber é retardado
porque etanol, assim como acetaminofen, é um substrato para CYP2E1 e, portanto,
compete pela ligação. No consumo crônico de álcool, CYP2E1 é induzido, e maiores
quantidades de N-acetil-p-benzoquinoneimina (NAPQ1) são produzidas; contudo,
álcool pode realmente proteger o fígado de lesão induzida por acetaminofen, se tomado
ao mesmo tempo ou pouco antes. Se acetaminofen for tomado várias horas após a
ingestão de álcool, o álcool já foi metabolizado e níveis aumentados de CYP2E1 estarão
então disponíveis para metabolizar acetaminofen em NAPQl, aumentando o risco de
lesão hepática.
O período de tempo e a quantidade de álcool consumido por dia afetam a quantidade de
CYP2EI expressa em hepatócitos. A quantidade de acetaminofen consumida é o
principal fator determinante de risco, uma vez que as doses normalmente recomendadas
não geram suficiente NAPQ1 para induzir lesão de células hepáticas. Doses mais altas
de acetaminofen aumentam o risco de lesão às células hepáticas, visto que mais droga
será metabolizada pela via de CYP2El. Ambas as vias de sulfatação e glucuronidação
são essenciais para determinar a quantidade de acetaminofen que será metabolizada por
CYP2E1. Além disso, os níveis de glutationa intracelular são críticos, uma vez que
glutationa forma conjugados com NAPQ1 para proteger o fígado desse metabólito
reativo. Em presença de altos níveis de NAPQ1, glutationa é rapidamente depletada e
não pode mais proteger contra lesão.
Fonte: Brunner, L. J., McGuinness, M. E., Meyer, M. M. e Munar, M. Y. Acute
acetaminophen toxicity during chronic alcohol use. Us. Pharmacist Sept:HSll-HS19,
1999. Este artigo pode ser visto na página da internet: http://www. us-pharmacist.com/;
e Thummel, K. E., Slattery, J. T., Ro, H., Chien, J. Y., Nelson, S. D., Lown, K. E. e
Watkins, P. B. Ethanol and production of the hepatotoxic metabolite of acetaminophen
in healthy adults. Clin. Pharmacol. Ther. 67:591, 2000. Slattery, J. T., Nelson, S. D. e
Thummel, K. E. The complex interaction between ethanol and acetaminophen. Clin.
Pharmacol. Ther.
60:241, 1996.
Texto 4 - CORRELAÇÃO CLíNICA 11.5 - página 423
Indução de Citocromo P450: Interações Droga-Droga e Efeitos Adversos
lndução de citocromos P450 específicos pode diminuir os efeitos terapêuticos de
drogas, porque aumentos nos níveis hepáticos de P450 aumentam a taxa de
metabolismo e, portanto, inativação e/ou excreção de drogas. lndução do sistema P450
pode também ter efeitos adversos devido à formação aumentada de metabólitos tóxicos
(ver também Corr. Clín. 11.4).
lndução de P450 por, por exemplo, a droga antituberculose rifampicina, pode aumentar
muito a eliminação do contraceptivo oral etinil estradiol, causando níveis plasmáticos
subefetivos da droga, o que aumenta o risco de gravidez. Tratamento com as drogas
anticonvulsivantes fenitoína e carbanezepina também pode induzir CYP3A4 e reduzir a
potência contraceptiva de etinil estradiol. É imperativo que uma mulher tomando etinil
estradiol como contraceptivo oral, simultaneamente com um indutor de CYP3A4,
aumente a dose do contraceptivo ou use um método contraceptivo alternativo ou outra
droga.
O agente fitoterápico amplamente utilizado erva de São João, que pode ser comprado
sem receita médica, também induz atividade de CYP3A4, aumentando a preocupação
de que indivíduos que ingerem a erva podem não receber os benefícios terapêuticos de
drogas que são substratos para CYP3A4. Uma redução nos níveis plasmáticos de
contraceptivos orais, drogas antiproteases de HIV, droga imunossupressora
ciclosporina, ou certas estatinas usadas para reduzir os níveis de colesterol, pode ocorrer
porque todas essas drogas são substratos para CYP3A4. Como a erva de São João é
considerada uma substância natural, e não uma droga, indivíduos podem tomar esse
agente sem avisar seus médicos ou saber seus efeitos sobre a eficácia de outras drogas
que estejam tomando.
Fonte: Rody, C. A., Anderson, G. D., Kantor, E., Dryer, D. A. e Burstein, A. H. St.
John's wort: effect on CYP3A4 activity. Clin. Pharmacol. Ther. 67:451,2000; e Shader,
R. I. e Oesterheld, J. R. Contraceptive effectiveness: cytochromes and induction. J Clin.
Psychopharmacol.
20:119,2000.
Texto 5 – Caso Clínico
C.R., 56 anos, masculino, começou a apresentar hemorragia. Durante tratamento com o anticoagulante Warfarin, paciente apresentou úlcera péptica e começou tratamento com Omeprazol. Devido a interação medicamentosa, o médico recomendou que a dose de Warfarin fosse aumentada. Paciente parou de tomar Omeprazol sem orientação médica. Algum tempo depois paciente se automedicou com cetoconazol devido a onicomicose (fungo nas unhas).

Source: http://bioquimica.ufcspa.edu.br/pg2/pgs/biomedicina/Anamariabiomed/exercicio_citP450.pdf

redesign.esi.nl

Dynamic Information-centric Systems-of-Systems Project Facts developed, especially for integration, information analysis Partners: Thales Naval Netherlands and visualization, and trustworthy information inter-Altogether, these data-based operations require an infor -mation-centric approach to both system-of-systems design and also to operations that support the individual sys

Stllningstagande av undervisningssektorns etiska rd angende en avgiftsfri grundskola och penninginsamlande i skolorna 24

Ställningstagande av Undervisningssektorns etiska råd angående en avgiftsfri grundskola och penninginsamlande i skolorna 24.1.2006 Undervisningssektorns etiska råd anser, att man i grundskolan bör hålla fast vid att undervisningen och de redskap och materiel undervisningen förutsätter är avgiftsfria efter lagens bokstav och i lagens anda. I grundskolan bör det råda jämställdh

Copyright © 2010-2014 Medical Articles