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La sostituzione della doxorubicina con pixantrone nel regime
chemioterapico CHOP induce elevati tassi di remissioni
complete e di sopravvivenza libera da malattia a lungo termine
in pazienti con LNH aggressivo recidivato o refrattario dopo
una precedente terapia con CHOP in prima linea
Seattle, 4 aprile 2011 — Cell Therapeutics, Inc. (“CTI”) (NASDAQ e MTA: CTIC) hanno
annunciato oggi che il numero di aprile della rivista “peer reviewed” Leukemia & Lymphoma
(aprile 2011; 52(4): 620–628) ha pubblicato i risultati di uno studio clinico di fase I/II che ha
valutato l’effetto di ciclofosfamide, pixantrone, vincristina e prednisone (“CPOP”) nel
trattamento di pazienti con linfoma non Hodgkin (“LNH”) aggressivo recidivato dopo una
terapia iniziale orubicina,(Oncovin) e (“CHOP”). Nel regime CPOP, pixantrone sostituisce la doxorubicina (H) del regime CHOP. Il
dottor Peter Borchmann, della Clinica universitaria di Colonia, ha condotto lo studio. Il CPOP
ha indotto tassi di remissioni complete (“RC”) e un tasso di risposta globale (“ORR”) elevati.
In alcuni pazienti queste remissioni sono state di lunga durata, nonostante i pazienti fossero
recidivati dopo il CHOP e altre terapie con più agenti.
Lo studio ha reclutato 35 pazienti nella fase I di sperimentazione e 30 pazienti nella fase II. Una
risposta tumorale maggiore è stata riportata rispettivamente nell’80% e nel 73% dei pazienti
nelle fasi I e II, con il 57% e il 47% dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o una
RC non confermata. La sopravvivenza globale mediana nella fase II di sperimentazione è stata
di 17,9 mesi, con quattro pazienti che hanno ottenuto una sopravvivenza libera da malattia di
notevole durata, compresa tra 55 e 77 mesi, nonostante in alcuni casi fossero recidivati dopo
più regimi precedenti, compreso il trapianto di cellule staminali. Elevati tassi di risposta sono
stati osservati anche nel 43% di pazienti che in precedenza avevano assunto rituximab
nell’ambito del regime di prima linea (CHOP-R), con un ORR del 77% e un tasso di RC del
54%. La mielosoppressione è stato l'evento tossico più comune. Tra gli effetti indesiderati (di
grado 3/4) nella fase I della sperimentazione figuravano la neutropenia febbrile (11%), le
infezioni di grado 3/4 (3%) e l’insufficienza cardiaca (6%). Tra gli effetti indesiderati (di grado
3/4) nella fase II della sperimentazione figuravano la neutropenia febbrile (20%) e
l’insufficienza cardiaca (3%).
“Diversi regimi di trattamento sono stati studiati come terapie di salvataggio nei pazienti con LNH aggressivo recidivante, ma solo pochi hanno dimostrato di offrire percentuali elevate di risposte complete e molte delle remissioni ottenute sono state di breve durata,” ha affermato il dottor Jack W. Singer, Chief Medical Officer di CTI. “I pazienti che hanno completato un ciclo di CHOP non possono essere trattati nuovamente con lo stesso regime terapeutico, a causa del rischio di grave cardiotossicità quando si supera il limite fissato per la doxorubicina nell’arco della vita. Nei modelli animali la cardiotossicità di pixantrone è notevolmente inferiore a quella della doxorubicina ed è risultata adeguatamente tollerata nei pazienti trattati con doxorubicina in precedenza in studi di fase I. Questo studio suggerisce che, oltre a offrire un tasso di risposta più elevato, in alcuni pazienti pixantrone utilizzato con il CPOP caratterizza tali risposte per la durata eccezionale. In questo studio quattro pazienti hanno avuto remissioni non mantenute comprese tra 4+ e 6+ anni successivamente a CPOP, il che è piuttosto insolito nel trattamento della malattia recidivata. L'opportunità di trattare nuovamente i pazienti con un regime simile al CHOP, utilizzando pixantrone al posto della doxorubicina dopo la recidiva in seguito alla terapia iniziale con CHOP indica che i regimi a base di pixantrone potrebbero rappresentare un nuovo approccio alla gestione del LNH aggressivo recidivato. Recentemente è stato avviato uno studio clinico di fase III con pixantrone in questo ambito, lo studio PIX-R TRIAL™.” Informazioni su pixantrone e il regime CPOP
Lo studio esamina la sicurezza e l'efficacia potenziale di pixantrone (CPOP) utilizzato in
sostituzione della doxorubicina nel regime CHOP per i pazienti con LNH aggressivo recidivato
dopo almeno un trattamento precedente.
I pazienti sono stati trattati con un massimo di 6 cicli di CPOP, uno ogni 21 giorni. Il livello di
dosaggio della fase I è stato di 80-180 mg/m2 per la fase I, mentre il dosaggio consigliato nella
fase II era di 150 mg/m2. In entrambe le fasi, il dosaggio degli altri agenti del regime CHOP era
quello standard; ciclofosfamide: 750 mg/m2 ev, vincristina: 1,4 mg/m2 ev al giorno 1, e
prednisone o prednisolone: 100 mg per os nei giorni 1-5.
Disegno dello studio PIX-R TRIAL™

Il disegno di PIX-R è quello di uno studio randomizzato, multicentrico, di confronto tra
pixantrone + rituximab e gemcitabina + rituximab in pazienti con linfoma diffuso a grandi
cellule B (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) recidivato o refrattario o con DLBCL
trasformato a partire da un linfoma follicolare, che siano stati trattati in precedenza con 1-3
linee di terapia, compreso il CHOP-R o un regime equivalente. I pazienti da reclutare nello
studio PIX-R devono essere non idonei alla chemioterapia ad alte dosi (mieloablativa) e al
trapianto di cellule staminali, mentre sono idonei i pazienti che recidivano dopo tale procedura.
Gli endpoint co-primari per lo studio PIX-R sono la sopravvivenza libera da progressione e
l'OS, affiancati da endpoint secondari tra i quali l’ORR (overall response rate, tasso di risposta
complessivo che corrisponde alla somma delle risposte complete e parziali), il tasso delle
risposte complete e la sicurezza. L'obiettivo di CTI per lo studio PIX-R è reclutare 350 pazienti
nell'arco di 18 mesi.
In base all'esito di un ricorso formale presentato da CTI all'Office of New Drugs (Ufficio per i
nuovi farmaci) della Statunitense Food & Drug Administration (FDA), presso il Center for
Drug Evaluation and Research (Centro per la valutazione e la ricerca sui farmaci) a dicembre
2010, relativo alla decisione dell'FDA del 2010 sull'NDA (New drug application, richiesta di
autorizzazione per un nuovo farmaco) di CTI per il pixantrone, lo studio PIX-R potrebbe
fungere da studio di impegno post-marketing o da studio cardine di follow-on. L'NDA per il
pixantrone si basava sui risultati dello studio PIX 301, uno studio randomizzato che ha messo a
confronto pixantrone in monoterapia con una serie di chemioterapici standard in monoterapia in
pazienti con LNH aggressivo recidivato/refrattario. CTI attende una decisione sul suo ricorso
per il secondo trimestre del 2011.

EMA
In Europa, la richiesta di autorizzazione all'immissione in commercio (MAA, Marketing
Authorization Application) per pixantrone in monoterapia nei pazienti con LNH aggressivo
recidivato o refrattario è attualmente all'esame dell’Agenzia europea per i medicinali (EMA,
European Medicines Agency) sulla base dei risultati dello studio di fase III su pixantrone (PIX
301).
Per ulteriori informazioni sullo studio PIX-R, sperimentatori e pazienti possono visitare i siti

About Pixantrone
Pixantrone è un aza-antracenedione innovativo dotato di proprietà strutturali e chimico-
fisiologiche distinte che rendono unica la sua attività antitumorale in questa classe di agenti. Il
pixantrone inibisce la topoisomerasi II, analogamente alle antracicline, ma a differenza di
queste ultime, piuttosto che intercalarsi con il DNA, il pixantrone lo alchila formando addotti di
DNA stabili, con particolare specificità per i siti ricchi di CpG, ipermetilati. Queste differenze
strutturali hanno prodotto nei modelli preclinici un’attività antilinfoma significativamente
migliore rispetto alla doxorubicina. Nel pixantrone sono stati inoltre modificati gli elementi
strutturali degli agenti antraciclino-simili che sono responsabili della generazione di radicali
liberi dall’ossigeno e della formazione di complessi farmaco-metallici tossici, questo al fine di
prevenire il legame del ferro e la perpetuazione della produzione di superossido, che sono
entrambi il meccanismo putativo per la cardiotossicità acuta da antracicline. Queste differenze
farmacologiche innovative possono permettere di reintrodurre nel trattamento del linfoma
aggressivo recidivato/refrattario una potenza simile a quella delle antracicline, senza gli
inaccettabili tassi di cardiotossicità di queste ultime.
Cell Therapeutics, Inc.
Con sede a Seattle, CTI è un’azienda biofarmaceutica impegnata nello sviluppo di un portafoglio integrato di prodotti oncologici mirati a rendere i tumori maggiormente trattabili. Per ulteriori informazioni, visitare il sitoPer ricevere avvisi per e-mail e feed RSS, accedere al sito Web http://www.CellTherapeutics.com/investors_alert Questo comunicato contiene previsioni future per loro natura soggette a rischi ed incertezze, che potrebbero avere effetti significativi e/o influenzare negativamente i risultati futuri ed il prezzo di contrattazione dei titoli CTI. Nello specifico, i rischi e le incertezze che possono influire sullo sviluppo di pixantrone includono i rischi associati agli sviluppi preclinici e clinici propri del settore biofarmaceutico in genere e di pixantrone in particolare, compresi in modo non limitativo, la potenziale mancata dimostrazione della sicurezza e dell'efficacia di pixantrone ai fini del trattamento del NHL aggressivo recidivato o refrattario; il fatto che la sostituzione della doxorubicina con pixantrone nel regime CHOP potrebbe non indurre remissioni complete e sopravvivenza libera da malattia a lungo termine in pazienti con LNH aggressivo recidivato o refrattario dopo una precedente terapia con CHOP in prima linea, che potrebbe non esserci una correlazione tra RC/RC non confermate e sopravvivenza libera da progressione, che pixantrone potrebbe non mostrare un miglioramento globale del tasso di sopravvivenza nei pazienti indipendentemente dai fattori che notoriamente influiscono sulla sopravvivenza, che CTI non è in grado di prevedere o garantire né il ritmo né la distribuzione geografica del reclutamento nei suoi studi clinici, né il numero totale di pazienti reclutati, che CTI non è in grado di prevedere se lo studio PIX-R fungerà da studio di impegno post-marketing o da studio cardine; la mancata decisione da parte dell'FDA in merito al ricorso nel secondo trimestre del 2011;la possibile richiesta dell'FDA di ulteriori sperimentazioni cliniche; la capacità di CTI di continuare a raccogliere ulteriori capitali per finanziare le proprie operazioni; fattori competitivi, sviluppi tecnologici, costi di sviluppo, produzione e vendita di pixantrone, ed i fattori di rischio elencati di volta in volta nei documenti depositati presso la Securities and Exchange Commission, compresi, senza limitazioni, le ultimissime presentazioni da parte della società dei moduli Form 10-K, 10-Q e 8-K. Fatto salvo quanto previsto dalla legge, CTI non intende aggiornare o variare le sue previsioni future come risultato di nuove informazioni o sviluppi. www.CellTherapeutics.com
Substitution of Pixantrone for Doxorubicin in CHOP
Chemotherapy Regimen Produces High Rates of Complete
Remissions and Long-Term Disease Free Survival in Patients
with Relapsed/Refractory Aggressive NHL who Previously
Failed Frontline CHOP Therapy
April 4, 2011 Seattle—Cell Therapeutics, Inc. (“CTI”) (NASDAQ and MTA: CTIC)
announced today that the April 2011 edition of the peer reviewed journal, Leukemia &
Lymphoma (April 2011; 52(4): 620–628) published results of a phase I/II clinical trial
evaluating the effect of cyclophosphamide, pixantrone, vincristine, and prednisone (“CPOP”) in
treating patients with aggressive non-Hodgkin’s lymphoma (“NHL”) who relapsed following
initial therapy with doxorubicin(Oncovin), a(“CHOP”). In the CPOP regimen, pixantrone substitutes for doxorubicin (H) in the CHOP
regimen. Peter Borchmann, M.D., of the University Hospital of Cologne, led the study. CPOP
produced high rates of complete remissions (“CR”) and overall response rate (“ORR”). In
some patients, these remissions were highly durable despite patients having relapsed after
receiving CHOP and other multi-agent therapies.
The study enrolled 35 patients in the phase I portion of the trial and 30 patients in the phase II
portion of the trial. A major tumor response was reported for 80% and 73% of patients in phase
I and II respectively, with 57% and 47% of the patients achieving a complete or unconfirmed
CR. Median overall survival in the phase II portion of the trial was 17.9 months with four
patients achieving notable long-term disease-free survival ranging from 55 to 77 months,
despite in some cases having failed multiple prior regimens including stem cell transplantation.
High response rates were also observed in the 43% of patients who had received prior
rituximab as part of their front-line regimen (CHOP-R), with an ORR rate of 77% and CR rate
of 54%. Myelosuppression was the most common toxicity. Side effects (grade 3/4) in phase I of
the trial included febrile neutropenia (11%), grade 3/4 infections (3%), and cardiac failure
(6%). In phase II of the trial, side effects (grade 3/4) included febrile neutropenia (20%), and
cardiac failure (3%).
“Although there are a number of treatment regimens that have been studied as salvage therapies
in patients with relapsed aggressive NHL, few have demonstrated a high proportion of
complete responses and many of the remissions achieved are of relatively short duration,” said
Jack W. Singer, M.D. Chief Medical Officer at CTI. “Patients who have completed a course of
CHOP therapy are unable to be retreated with the same regimen due to the potential for severe
heart toxicity when the lifetime limit of doxorubicin is exceeded. Pixantrone has substantially
less cardiotoxicity than doxorubicin in animal models and was found to be adequately tolerated
in patients treated with prior doxorubicin in phase I trials. The present study suggests that use
of pixantrone with CPOP not only offers a high response rate, but in some patients these
responses had impressive durability. Four patients in the study had unmaintained remissions of
between 4+ and 6+ years duration following CPOP, which is highly unusual in the setting of
treating relapsed disease. The opportunity to re-challenge patients with a CHOP-like regimen,
using pixantrone instead of doxorubicin after relapse from initial therapy with CHOP indicates
that pixantrone-based regimens may represent a new approach to managing relapsed aggressive
NHL. A Phase III clinical trial with pixantrone in this setting has recently been initiated, the
PIX-R TRIAL™.”
About Pixantrone and the CPOP Regimen
This trial examines the safety and potential efficacy of pixantrone (CPOP) when it is used in
place of doxorubicin in the CHOP regimen for patients with relapsed aggressive NHL who had
failed at least one prior treatment.
Patients received up to six cycles of CPOP therapy. Cycles were every 21 days. The phase I
dose level was 80-180 mg/m for phase I, and the phase II recommended dose was 150 mg/m2.
For both phases, dosing of the other agents in the CHOP regimen was standard;
cyclophosphamide at 750 mg/m2 IV, vincristine at 1.4 mg/m2 IV on day one, and prednisone or
prednisolone 100 mg orally on days one through five.
PIX-R TRIAL™ Design

The PIX-R trial is designed to be a randomized, multicenter study comparing pixantrone plus
rituximab to gemcitabine plus rituximab in patients with relapsed or refractory diffuse large B-
cell lymphoma ("DLBCL") or DLBCL transformed from follicular lymphoma who have
received one to three prior lines of therapy, including CHOP-R or an equivalent regimen. The
patients to be enrolled in the PIX-R trial cannot be eligible for high-dose (myeloablative)
chemotherapy and stem cell transplant, but patients who relapse after such a procedure are
eligible. The co-primary endpoints for the PIX-R trial are progression free survival and OS with
secondary endpoints including ORR (ORR equals complete responses plus partial responses),
complete response rate and safety. CTI is targeting to enroll 350 patients over 18 months in the
PIX-R trial.
The PIX-R trial may serve as either a post-marketing commitment trial or as a follow-on
pivotal trial depending on the outcome of a formal appeal that CTI submitted to the U.S. Food
& Drug Administration’s (the “FDA”) Office of New Drugs in the FDA’s Center for Drug
Evaluation and Research in December 2010 regarding its 2010 decision about CTI’s new drug
application (the “NDA”) for pixantrone. The NDA for pixantrone was based on the results of
the PIX 301 trial, a randomized trial comparing pixantrone as monotherapy to a choice of
standard single-agent chemotherapy in relapsed/refractory aggressive NHL patients. CTI
expects a decision regarding its appeal in the second quarter of 2011.
In Europe, the Marketing Authorization Application (the “MAA”) for pixantrone as
monotherapy for patients with relapsed or refractory aggressive NHL is currently under review
by the European Medicines Agency (the “EMA”) based on the pixantrone (PIX 301) phase III
study results.
For more information on the PIX-R trial, investigators and patients can visit
a
About Pixantrone
Pixantrone is a novel aza-anthracenedione that has distinct structural and physio-chemical
properties that make its anti-tumor activity unique in this class of agents. Similar to
anthracyclines, pixantrone inhibits Topo-isomerase II but unlike anthracyclines--rather than
intercalation with DNA--pixantrone alkylates DNA--forming stable DNA adducts, with
particular specificity for CpG rich, hyper-methylated sites. These structural differences resulted
in significantly enhanced anti-lymphoma activity compared to doxorubicin in preclinical
models. In addition, the structural motifs on anthracycline-like agents that are responsible for
the generation of oxygen free radicals and the formation of toxic drug-metal complexes have
also been modified in pixantrone to prevent the binding of iron and perpetuation of superoxide
production--both of which are the putative mechanism for anthracycline induced acute
cardiotoxicity. These novel pharmacologic differences may allow re-introduction of
anthracycline like potency in the treatment of relapsed/refractory aggressive lymphoma without
unacceptable rates of cardiotoxicity.
About Cell Therapeutics, Inc.
Headquartered in Seattle, CTI is a biopharmaceutical company committed to developing an integrated portfolio of oncology products aimed at making cancer more treatable. For additional information, please visit Sign up for email alerts and get RSS feeds at our Web site, http://www.CellTherapeutics.com/investors_alert This press release includes forward-looking statements that involve a number of risks and uncertainties, the outcome of which could materially and/or adversely affect actual future results and the trading price of CTI’s securities. Specifically, the risks and uncertainties that could affect the development of pixantrone include risks associated with preclinical and clinical developments in the biopharmaceutical industry in general, and with pixantrone in particular, including, without limitation, the potential failure of pixantrone to prove safe and effective for the treatment of relapsed or refractory, aggressive NHL, that the substitution of pixantrone for doxorubicin in the CHOP regimen may not produces complete remissions and long-term disease free survival in patients with relapsed or refractory, aggressive NHL who previously failed frontline CHOP therapy, that there may not be a correlation between [CR/CRu's] and progression free survival, that pixantrone may not show an overall improvement rate in survival for patients independent of factors known to influence survival, that CTI cannot predict or guarantee the pace or geography of enrollment of its clinical trials or the total number of patients enrolled, that CTI cannot predict whether PIX-R will serve as either a post-marketing commitment trial or as a pivotal trial, that CTI cannot predict the outcome of the formal dispute resolution process with the FDA, that the FDA may not make its decision on the appeal in the second quarter of 2011, that the FDA may request additional clinical trials, CTI’s ability to continue to raise capital as needed to fund its operations, competitive factors, technological developments, costs of developing, producing and selling pixantrone, and the risk factors listed or described from time to time in CTI’s filings with the Securities and Exchange Commission including, without limitation, CTI’s most recent filings on Forms 10-K, 10-Q and 8-K. Except as may be required by law, CTI does not intend to update or alter its forward-looking statements whether as a result of new information, future events, or otherwise.

Source: http://www.barabino.it/upload/documenti/Cell%20Therapeutics%20CS_04%2004%202011.pdf