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2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés Mémoire original
Effet du racécadotril sur le recours aux soins
dans le traitement des diarrhées aiguës du nourrisson
et de l’enfant
B. Cojocaru, N. Bocquet, S. Timsit, C. Wille, C. Boursiquot, F. Marcombes,D. Garel, N. Sannier, G. Chéron* Département des urgences pédiatriques, AP-HP, hôpital Necker-Enfants-Malades, 149, rue de Sèvres,75743 Paris cedex 15, France (Reçu le 22 novembre 2001 ; accepté le 5 avril 2002) Résumé
Position du problème. – Le traitement des diarrhées aiguës repose sur une (ré)hydratation adaptée
et une reprise précoce de l’alimentation. Inhibiteur des enképhalinases, le racécadotril réduit le poids
des selles au cours des 48 premières heures et la durée des troubles digestifs. Le travail avait pour
objectif de mesurer l’effet sur le recours secondaire aux soins de l’administration du racécadotril au
cours d’une diarrhée aiguë du nourrisson et de l’enfant.
Méthode. – L’étude était randomisée, ouverte et comparait le nombre de visites médicales pour un
même épisode de diarrhée chez des enfants âgés de trois mois à trois ans, au cours de la première
semaine suivant le passage aux urgences. Le racécadotril était administré dès le début de la réhy-
dratation qu’elle soit orale ou intraveineuse et l’alimentation était reprise à la sixième heure. Le nom-
bre de selles des deux premiers jours et la durée de la diarrhée étaient des critères secondaires de
jugement.
Résultats. – Cent soixante-six enfants ont été inclus. Les deux groupes ne différaient ni pour l’âge, ni
pour le degré de déshydratation, ni pour la durée d’évolution avant la consultation. Le nombre de
visites médicales (p < 0,05), le nombre de selles (p < 0,001) et la durée de la diarrhée (p < 10–9)
étaient moindres dans le groupe traité quel que soit le mode de réhydratation initialement nécessaire.
Conclusion. – Au cours des diarrhées aiguës, le racécadotril administré dès le début de la réhydra-
tation orale ou intraveineuse réduit la durée des troubles et le nombre de visites médicales sollicitées
par les parents au cours d’un même épisode diarrhéique. 2002 Éditions scientifiques et médicales
Elsevier SAS
diarrhée aiguë / réhydratation / racécadotril / urgences pédiatriques
Summary – Benefit of racecadotril for acute diarrhoea treatment and emergency department
visit.
Background. – The treatment of diarrhoea relies on the maintenance or restoration of hydratation
with maintenance of an adequate nutritional intake. Racecadotril has been shown to reduce the stools
output during acute diarrhoea. The present work was aimed at measuring the number of emergency
department visits for acute diarrhoea either the children received racecadotril or not.
Ce travail n’a bénéficié d’aucune aide de quelque nature que ce soit de la part de l’industrie pharmaceutique.
*Correspondance et tirés à part.
Adresse e-mail : [email protected] (G. Chéron).
Racécadotril et traitement des diarrhées aiguës Method. – Racecadotril and rehydration were compared with rehydration alone in children aged three
months to three years who had acute diarrhoea and were evaluated in the emergency department
(ED). The primary end point was the number of medical exams during the week after starting treat-
ment. Secondary end points were the number of stools during the first 48 hours, the duration of the
diarrhoea and the weight on day 7.
Results. – One hundred and sixty-six children were alternatively randomized to the treated and the
control groups. There was no difference for age, degree of dehydration and length of illness before
the first visit between the groups. Whatever type of rehydration (oral or IV), the treated group had a
significant lower number of stools (p<0.001) and a faster recovery (p<10–9). The children receiving
racecadotril needed less additional ED visits for the same episode (p<0.05). There was no difference
for the weight-gain on day 7.
Conclusions. – This study demonstrates the efficacy of racecadotril as adjuvant therapy to oral and
IV rehydration in the treatment of acute diarrhoea and a fewer emergency department second visit
before recovery. 2002 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS
gastroenteritis / rehydration / racecadotril / emergency service, hospital / child
La diarrhée reste une des premières causes de mor- rhée s’accompagnerait d’un moindre recours aux bidité et de mortalité de l’enfant, et un motif fréquent soins après une première consultation.
de consultation aux urgences. Le plus souvent d’ori-gine virale et d’évolution bénigne, sa gravité poten- MATÉRIEL ET MÉTHODE
tielle réside dans le risque de déshydratation. Le trai-tement Cette étude expérimentale randomisée, ouverte, avait compensation des pertes hydroélectrolytiques et la pour but de comparer l’efficacité de l’association réalimentation. Les progrès potentiels à venir résul- racécadotril + réhydratation contre une réhydratation teront de la mise à disposition de vaccins dirigés simple au cours des diarrhées aiguës. Celles-ci étaient contre les agents pathogènes les plus fréquents définies par la présence d’au moins trois selles liqui- de solution de réhydratation de moindre osmola- des au cours des 12 dernières heures. Nous avons rité et peut-être de la mise au point de molécules inclus des enfants âgés de trois mois à trois ans exa- régulatrices de la sécrétion intestinale. L’agent phar- minés aux urgences pédiatriques pour une diarrhée macologique idéal serait un inhibiteur de la sécré- aiguë, qu’elle soit invasive ou non. Les critères tion intestinale ou stimulerait la réabsorption d’eau d’exclusion étaient les diarrhées aiguës supposées et d’électrolytes, sans avoir d’effet sur le temps de d’origine nosocomiale (apparition dans un délai de transit intestinal, ni d’effet neurologique central cinq jours après une hospitalisation), un traitement Le rôle des neurotransmetteurs le long du tube diges- antibiotique dans les huit jours précédents, les diar- tif est progressivement démembré. Les enképhalines rhées prolongées ou chroniques (de durée supérieure puis leur inhibiteur, l’enképhalinase, ont été identi- à sept jours), la prise préalable de racécadotril ou fiés . Le développement d’un inhibiteur de l’enké- d’un autre antidiarrhéique pour cet épisode de diar- phalinase, le racécodatril, a ouvert de nouvelles pos- rhée, la présence simultanée d’une bronchiolite et les sibilités thérapeutiques. Inhibant la dégradation des familles dont le suivi prospectif n’était pas possible enképhalines, il prolonge leur effet antisécrétoire et (absence de téléphone). Pour des raisons pratiques, diminue la durée de la diarrhée Il prévient la seuls les pédiatres seniors du service ont participé à sécrétion hydroélectrolytique jéjunale induite par la l’inclusion des enfants qu’ils prenaient en charge. Le consentement écrit des familles pour participer à une Nous avons souhaité évaluer les effets du racéca- étude comportant une molécule ayant l’autorisation dotril dans le traitement des diarrhées aiguës de de mise sur le marché a été obtenu.
l’enfant. Notre hypothèse était que la réduction des Après inclusion, les enfants étaient randomisés de pertes hydriques et de la durée d’évolution de la diar- manière alternative. Les enfants du groupe 1 rece- vaient le racécadotril. Les trois premières prises première consultation pour obtenir des informations étaient données à l’inclusion, une heure et 12 heures sur la date de la guérison, le poids à j7, le recours plus tard. Le racécadotril était poursuivi à raison de supplémentaire aux soins entre j2 et j7 et le motif trois prises par jour jusqu’à la fin de la diarrhée (inquiétude parentale, aggravation ou autre motif).
(absence de selles pendant au moins 12 heures). Dans Le critère principal était le recours aux soins après tous les cas le traitement était interrompu au bout de le passage aux urgences. Les critères secondaires sept jours. Chaque prise était de 10 mg pour les étaient la durée de la diarrhée, le poids au septième enfants pesant moins de 9 kg et de 20 mg pour les jour et le nombre de selles dans les 48 premières heu- Dans tous les cas, une hydratation ou une réhydra- Les deux groupes ont été comparés par le test non tation orale ou intraveineuse étaient prescrites en paramétrique du 2 de Pearson pour les variables qua- fonction de l’état clinique lors de la consultation. Une litatives. Les résultats quantitatifs ont été exprimés réhydratation orale au domicile était prescrite aux par la moyenne et l’écart type. Le seuil de significa- enfants dont la perte de poids était inférieure à 5 %.
Les enfants dont la perte de poids était supérieure à5 % et inférieure à 10 % étaient réhydratés par voie RÉSULTATS
orale dans le service. Si les critères de sortie (cf infra) Du 16 janvier au 31 mars 2001, près de 1 500 consul- étaient validés en moins de quatre heures ils n’étaient tations pour diarrhée aiguë ont été réalisées. Parmi pas admis. Dans le cas contraire ils étaient hospita- celles-ci, 166 enfants ont été inclus ; deux ont été lisés et la réhydratation était poursuivie par voie orale secondairement exclus (âge inférieur à trois mois, si elle s’était avérée partiellement efficace (gain de désir des parents). Des 164 enfants étudiés, 81 ont poids). Ils étaient perfusés en cas d’échec de la réhy- reçu du racécadotril (groupe 1). Quarante-quatre des dratation orale (absence de prise pondérale, vomis- 81 enfants du groupe 1 et 48 des 83 enfants du sements, ballonnement abdominal, refus d’alimenta- groupe 2 ont été réhydratés par voie orale. Les pour- tion, plus d’une selle toutes les deux heures). Lorsque centages d’enfants non perfusés dans les deux grou- la perte de poids était supérieure à 10 %, les enfants pes ne différaient pas (54,3 contre 57,8 %).
étaient d’emblée perfusés et recevaient 10 à Les caractéristiques cliniques des deux groupes 15 mL/kg d’une solution de macromolécules en 30 sont résumées dans le Ils ne différaient pour minutes puis un soluté intraveineux (i.v.) de réhydra- aucune d’entre elles. Les sous-groupes d’enfants per- tation dont la composition et le débit étaient établis fusés ne différaient pas non plus pour aucun de ces en fonction de l’âge, de la perte de poids, du résultat critères. Les hospitalisations initiales ont toutes été de l’ionogramme sanguin. L’alimentation était recommencée à H6 selon les recommandations de Le recours secondaire aux soins a été analysé pour l’ESPGAN . La décision de retour à domicile 154 familles. Quarante-et-une d’entre elles avaient était prise lorsque étaient réunies les conditions sui- eu une nouvelle consultation chez le médecin trai- vantes : un état d’hydratation normalisé (perte de tant ou à l’hôpital dont 29 fois pour le même motif.
poids inférieure à 5 %), la possibilité de s’alimenter Ces consultations étaient plus fréquentes dans le sans vomir, un débit de selles acceptable, et la capa- groupe 2 (14/76 contre 27/78, 2 = 4,88, p < 0,05) cité de la famille à assurer la suite du traitement.
notamment pour les enfants réhydratés par voie IV Les données recueillies étaient le poids aux urgen- . L’analyse en intention de traiter don- ces, le nombre de selles par 24 heures, la quantité de nait des résultats similaires. Dix de ces 41 enfants boissons prise pendant 24 heures, la présence de ont été hospitalisés au terme de cette nouvelle consul- vomissements ou de fièvre. Pour les enfants qui tation pour une réhydratation i.v. de 24 heures, dont n’étaient pas hospitalisés, une feuille de surveillance était remise aux parents pour noter ces items, les pri- Le nombre de selles pendant les 48 premières heu- ses alimentaires et les quantités bues. Une réévalua- res et la durée totale de la diarrhée ont pu être tion clinique systématique était faite à 48 heures aux recueillis respectivement chez 75 et 73 enfants urgences par l’investigateur principal. Les familles (recueil incomplet des données par les parents pour ont été contactées par téléphone sept jours après la six et dix familles). Le nombre de selles des 48 pre- Racécadotril et traitement des diarrhées aiguës Tableau I. Caractéristiques cliniques des 164 enfants inclus.
Avant la venue aux urgences- Durée moyenne de la diarrhée (h) Tableau II. Nouvelles consultations après le deuxième jour.
Motif de la consultation– Même épisode de diarrhée mières heures (6,8 ± 3,8 dans le groupe 1 contre (+ 4,4 %) et des 75 enfants du groupe 2 (+ 3,5 %) ne 9,5 ± 4,5 dans le groupe 2 ; p < 0,001) et la durée différait pas. Les seuls effets indésirables ont été des totale d’évolution de la diarrhée (97,2 ± 35,6 heures difficultés à prendre le racécadotril, difficultés décri- versus 137,7 ± 42,4 heures ; p < 10–9) étaient moin- tes par les parents comme un problème de goût, dans dres dans le groupe 1 que dans le groupe 2. Le nom- six cas. Il n’y a pas eu confusion entre les sachets de bre de selles des enfants du groupe 1 était moindre racécadotril et ceux de solution de réhydratation.
quel que soit le mode de réhydratation (orale7,38 ± 4,03 contre 9,27 ± 4,43 ; p < 0,04 ; i.v.
6,16 ± 3,53 contre 9,82 ± 4,79 ; p < 0,001).
DISCUSSION
Au septième jour, dix familles n’ont pas répondu aux appels téléphoniques, dont trois du groupe 1. Ces Inhibiteur de l’enképhalinase, le racécadotril n’aug- dix enfants avaient été réhydratés par voie orale. Le mente pas le temps de transit gastro-intestinal et donc gain moyen de poids des 79 enfants du groupe 1 le risque de pullulation intestinale ou de création d’un troisième secteur Plusieurs études menées La diminution rapide du nombre de selles est l’élé- chez l’homme adulte et chez l’animal ont montré son ment clinique attendu par les parents pour évoquer efficacité comme traitement adjuvant dans les diar- la guérison. L’apport du racécadotril a été important à cet égard. C’était le seul élément mesurable lors de cebo et une troisième contre le lopéra- la prise en charge des enfants qui n’étaient pas hos- mide ont été réalisées pour les diarrhées de pitalisés. C’est aussi un bon indicateur de l’inconfort l’enfant. Elles concluent à une diminution des pertes du patient. Nous ne pouvions pas dans les conditions hydriques, du nombre de selles et de la durée de la de l’ambulatoire mesurer l’évolution du poids des diarrhée par rapport au groupe témoin.
selles, considérée par l’OMS comme le critère d’effi- Dans ce travail la demande de nouvelle consulta- cacité le plus pertinent. Notre objectif était de mesu- tion est moins fréquente chez les enfants recevant le rer les conséquences de ce nouveau traitement sur la racécadotril. Cette différence est due essentiellement demande ultérieure de soins, la durée de la diarrhée à la moins longue durée d’évolution des troubles et le poids à j7. Ces items peuvent être une approche digestifs. Nous ne pouvons pas déduire de ces résul- médicalement pertinente de l’efficacité en termes de tats le nombre de consultations spontanées par épi- santé publique. L’évolution du poids des selles a été sode de diarrhée dans la mesure où une consultation évaluée dans deux études contre placebo. À l’occa- systématique au deuxième jour faisait partie du sion de diarrhées aiguës chez des enfants âgés de trois schéma d’études. Cette consultation et la pesée ont mois à trois ans réhydratés à l’hôpital per os, Salazar- permis aux familles de poser des questions complé- Lindo et al. ont noté dans le groupe « racécadotril » mentaires et peut-être d’être rassurées. Si elle n’avait une réduction du poids des selles des 48 premières pas eu lieu, certaines d’entre elles se seraient peut- heures, des quantités de solution de réhydratationbues, et de la durée des troubles même dans le sous- être adressées à leur médecin ou aux urgences. Cette groupe des enfants chez lesquels un rotavirus avait visite n’a néanmoins pas évité, dans près de 10 % été retrouvé . Des résultats similaires ont été des cas, une troisième consultation motivée par obtenus dans l’étude multicentrique de Cézard et l’inquiétude parentale et ce dans les deux groupes al. chez des enfants âgés de trois mois à quatre sans différence. Le petit nombre d’enfants inclus au ans. Dans ce travail, le racécadotril était débuté chez regard du nombre de passages aux urgences pour des enfants réhydratés per os ou au terme de la réhy- diarrhée aiguë au cours de la période d’étude tient dratation intraveineuse lorsque celle-ci durait moins d’une part aux critères d’inclusion, d’autre part à de 12 heures. Nous avons institué ce traitement dès l’organisation de l’équipe médicale. Les inclusions le début de la réhydratation, quelles qu’en soient les étaient réalisées sur la seule tranche horaire 8 h–19 h modalités (per os ou i.v.), et obtenu dans le groupe et proposées aux seules familles pouvant être revues perfusé traité une réduction du nombre de selles des par le même médecin de l’équipe. Notre étude ne 48 premières heures par rapport aux témoins. Le comporte pas de placebo. Les témoins recevaient un temps nécessaire à la réhydratation est fonction de traitement « de référence » symptomatique asso- l’importance de la perte de poids initiale et des per- ciant un soluté de réhydratation et une réalimenta- turbations ioniques notamment de la natrémie. Il ne tion précoce selon les règles consensuelles établies différait pas entre les deux groupes. En raison des pour le traitement des diarrhées aiguës et le proto- durées d’hospitalisation extrêmement courtes dans cole en vigueur dans le service depuis plusieurs l’unité et du suivi ambulatoire mis en place, nous ne années. L’absence de placebo pourrait être un fac- pouvions montrer une éventuelle différence de la teur de consommation médicale de la part de familles durée d’hospitalisation. Dans d’autres contextes, il à la recherche d’une thérapeutique permettant une conviendrait de rechercher l’incidence potentielle de normalisation plus rapide du transit. Nous avons ce traitement sur la durée de séjour et les infections pensé que la consultation au deuxième jour pouvait nosocomiales qui l’émaillent. Des enquêtes restent à répondre à cette question alors même qu’aucune pres- mener pour mesurer une éventuelle réduction des cription médicamenteuse supplémentaire n’était faite coûts tant directs qu’indirects liée à ce type de thé- mais nous ne pouvons prétendre avoir reproduit ce rapeutique au cours des épidémies de diarrhées dans qui aurait résulté d’un éventuel effet placebo.
Racécadotril et traitement des diarrhées aiguës CONCLUSION
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risson et de l’enfant se traduit néanmoins par une ré- 10 Walker-Smith JA, Sandhu BK, Isolauri E, Banchini G, van duction du nombre de selles au cours des 48 premiè- Caillie-Bertrand M, Dias JA, et al. Recommendations for fee-ding in childhood gastroenteritis. Medical position paper. Gui- res heures, une normalisation plus précoce du transit delines prepared by the ESPGAN working group on acute diar- et par un moindre recours aux soins. La prise de poids rhoea. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1997 ; 24 : 522-7.
au septième jour, par rapport au poids initial, n’est pas 11 Duval-Iflah Y, Berard H, Baumer P, Guillaume P, Raibaud P, Jou- lin Y, et al. Effects of racecadotril and loperamide on bacterial modifiée. Une réduction des coûts indirects de ces af- proliferation and on the central nervous system of the newborn fections épidémiques pourrait en résulter.
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Source: http://capitaine.a.free.fr/bioproblog/cojo.pdf