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Report written by: Anne-Charlotte Honoré, Milena Izmirlieva, Cameron Lockwood, Gaelle Marinoni, Tania Rodrigues, Ben Shankland and Sophia Walker. Under the supervision of Gaelle Marinoni: Project Manager Study Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1Study MethodologyI.
Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Objectives . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .5 Methodology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6 3.1 Primary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63.2 Secondary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .6IV. Interview G Guide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .17 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .171.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .18 Public Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181.2.1.1 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .181.2.1.2 Provision of Pharmaceuticals and the Pharmaceutical Benefits Scheme . . . . . . .19 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .21 Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Pharmaceutical Evaluation Branch . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Pharmaceutical Benefits Advisory Committee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .22 Pharmaceutical Benefits Pricing Authority . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Highly Specialised Drugs Working Party . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Medicare Services Advisory Committee . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Regional-Level Decision-Makers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .23 Regional and Local-Level Health Technology Assessment Bodies . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 HealthPACT and Horizon Scanning . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .25 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26III. Pricing aand R Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 3.1 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263.1.1.1 MSAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .263.1.1.2 PBS Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .27 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313.1.2.1 MSAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313.1.2.2 PBAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323.1.2.3 Regional-Level Decision-Makers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .32 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
3.2 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .34 3.2.1.1 MBS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343.2.1.2 The 2007 PBS Reforms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353.2.1.3 The PBPA Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .35 3.2.2 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .38IV. Use oof R Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Overview of REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .39 Clinical Trial Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404.1.2.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404.1.2.2 Indirect Comparisons and Non-Randomised Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .404.1.2.3 Trials Performed Overseas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414.1.2.4 Extended Assessment of Comparative Harms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .414.1.2.5 Considerations for MSAC Listing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .42 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424.1.3.1 PBAC Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .424.1.3.2 MSAC Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .434.1.3.3 Definitions at the Hospital Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .43 Importance of Patient-Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .45 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .454.1.6.1 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .454.1.6.2 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .46 Translating Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .47 Expectations for Follow-On, Post-Marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49 4.2 Oncology REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .52 4.2.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .524.2.2 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 4.3 Orphan Drug REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .53 4.3.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .534.3.2 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .544.3.3 Economic Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .54 4.4 Combination Therapy REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .55 4.4.1 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .554.4.2 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .56 4.5.1.1 Ipilimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .574.5.1.2 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59 4.5.2.1 Linagliptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .594.5.2.2 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60 TABLE OF CONTENTS
4.5.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61 4.5.3.1 Abatacept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .614.5.3.2 Hypothetical Disease-Modifying Therapy in Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . .62 4.5.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 4.5.4.1 Agomelatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .644.5.4.2 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65 4.5.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .66 4.5.5.1 Miglustat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .674.5.5.2 Alglucosidase Alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68 4.5.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .69 4.5.6.1 Dutasteride with Tamsulosin Hydrochloride . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .694.5.6.2 Tenofovir Disoproxil Fumarate with Emtricitabine and Efavirenz . . . . . . . . . . . .71 4.6 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 4.6.1 Influence of REA on Pricing Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .714.6.2 Influence of REA in Reimbursement Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .72 4.7 Best Practice for Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Clinical Trial Design for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754.7.1.1 Clinical Trial Design for Successful Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754.7.1.1.1 General Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .754.7.1.1.2 Recommendations for Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77 REA Evidence Requirements for Price Premium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .804.7.1.2.1 General Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .804.7.1.2.2 Recommendations Concerning the Nature of the Comparative Health Gain . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .81 4.7.1.2.3 Recommendations for Risk-Sharing and Section 100 . . . . . . . . . . . . . .81 Best-Practice Clinical Trial Design in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Best-Practice Clinical Trial Design in Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 Best-Practice Clinical Trial Design in Combination Therapy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .84 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .86 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .871.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .87II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 ANVISA's Office of Economic Evaluation of New Technologies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 Pharmaceutical Price Regulation Board (CMED) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .88 National Commission for Incorporation of Technologies in SUS (CONITEC) . . . . . . . . . . . .89 Ministry of Health (MoH) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .89 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 2.2.1 ANVISA and CMED . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .902.2.2 Federal Regulatory Agency for Private Health Insurance and Plans (ANS) . . . . . . . . . . . . .902.2.3 Private Healthcare Providers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .90 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .91 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923.1.2.1 Category I . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923.1.2.2 Category II . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .923.1.2.3 Category V . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .93 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .933.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .94 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .95 3.3.1 General Reimbursement Decision-Making Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .953.3.2 General Reimbursement Rate-Setting Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 4.1 Overview . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 Use of REA in Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96 4.1.2. Use of REA in Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 4.2 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .97 4.2.1 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .98 4.2.1.1 Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .984.2.1.2 Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 4.2.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .99 4.2.2.1 Preferred Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .994.2.2.2 Crossover Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014.2.2.3 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1014.2.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 4.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102 4.2.3.1 Target Population and Patient Sub-Populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1024.2.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 4.2.4 The Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1034.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103 4.2.5.1 Active Comparator Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1034.2.5.2 Inadequate Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1044.2.5.3 Unlicensed Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1044.2.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .105 4.2.6 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1064.2.7 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1064.2.8 Expectations for Follow-On, Post-Marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 4.3 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .107 4.3.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 4.3.1.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . .1084.3.1.2 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .108 4.3.2 Cardiology and Metabolic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .109 4.3.2.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Cardiology and Metabolic . . . .1094.3.2.2 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1094.3.2.3 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 TABLE OF CONTENTS
4.3.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 4.3.3.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . .1104.3.3.2 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .110 4.3.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 4.3.4.1 CITEC's Reimbursement Recommendations in Rheumatology . . . . . . . . . . . . .1114.3.4.2 Prospective Case Study: Hip Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1114.3.4.3 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .111 4.3.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 4.3.5.1 Velaglucerase Alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1124.3.5.2 Canakinumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .112 4.3.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 4.3.6.1 CITEC's Reimbursement Recommendations for Combination Therapies . . . . . .1134.3.6.2 Ezetimibe/Simvastatin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113 4.4 REA influence Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 4.4.1 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1144.4.2 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .114 4.5 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 4.5.1 Best Practice for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115 4.5.1.1 Best Practice for Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1154.5.1.2 Best Practice for Public Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1164.5.1.3 Best Practice for Private Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 4.5.2 Public Payer Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .117 4.5.2.1 Public Payer Recommendations on Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1174.5.2.2 Public Payer Recommendations on Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .119 4.5.3 Private Payer Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .120 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .122 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1231.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Statutory Coverage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .123 Pharmaceutical Coverage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .125 Public Healthcare Funding . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .126 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .127 Patented Medicines Price Review Board . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Pan-Canadian Oncology Drug Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 Regional Stakeholders . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .128 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .129 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .131 REA in the Pricing Decision Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1313.1.2.1 Therapeutic Improvement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1323.1.2.2 Federal Price Review Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1333.1.2.3 Provincial Formulary Price Setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .135 3.2 Public-Sector Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .136 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1363.2.2 REA in the Public-Sector Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . .136 3.2.2.1 Federal Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1363.2.2.2 Provincial Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1383.2.2.3 Local Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .138 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .139 3.3.1 Reimbursement Decision-Making Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1393.3.2 REA in the Private-Sector Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . .139 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .141 General Preferences for Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1414.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1414.1.2.2 Preferred Clinical Trial Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1424.1.2.3 Alternative Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .142 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .143 Monitoring of Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1444.1.6.1 CADTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1444.1.6.2 Provincial Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .145 Real-World Evidence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .146 4.2 Case studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .147 4.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1474.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1504.2.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1524.2.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1544.2.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1564.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .159 4.3 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 4.3.1 Clinical Trial Design for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163 5.1 Local Level . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1635.2 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1635.3 CADTH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .163VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .164 TABLE OF CONTENTS
System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .165 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1651.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .166II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Ministry of Labour, Employment and Health . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 National Union of Sickness Insurance Funds (UNCAM) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Haute Authorité de Santé (HAS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Transparency Commission (TC) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .167 Economic Committee for Health Products (CEPS) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .168 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .169 2.2.1 Commercial Health Insurance Companies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1692.2.2 Mutual Health Insurance Companies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1692.2.3 Provident Institutions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1692.2.4 National Union of the Healthcare Complementary Insurance (UNOCAM) . . . . . . . . . . . .169 Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .170 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1703.1.2.1 Improvement in Actual Benefit: ASMR Rating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1703.1.2.2 Pricing of Innovative Medicines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1713.1.2.3 Pricing of Follow-on and Me-too Products . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1733.1.2.4 Pricing of Hospital Medicines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1733.1.2.5 Opposition to the Submitted Price of an Innovative Medicine . . . . . . . . . . . . . . .174 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174 3.2.1 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1743.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174 3.2.2.1 Therapeutic Value: SMR Rating . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1743.2.2.2 REA in Reimbursement Eligibility . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1753.2.2.3 REA in Reimbursement Rate Setting . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1753.2.2.4 REA in Hospital Formulary Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1763.2.2.5 Exceptional Reimbursement Arrangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .177 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .178IV. Use oof R Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .178 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .179 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1804.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1804.1.2.2 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1814.1.2.3 Post-hoc Studies and Statistical Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1814.1.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1824.1.2.5 Non-inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1824.1.2.6 Non-randomised Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .183 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1834.1.3.1 Target Population and Patient Sub-populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1834.1.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1834.1.3.3 Patient Population Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .184 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1844.1.5.1 Active Comparator: The TC Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1844.1.5.2 Impact of Inadequate Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1854.1.5.3 Unlicensed Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1864.1.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1874.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 4.1.6.1.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1874.1.6.1.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1874.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .187 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 4.1.6.2.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1884.1.6.2.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1884.1.6.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .188 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 Expectations for Follow-on, Post-marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 4.2 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .189 4.2.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1894.2.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.4 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1904.2.6 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .190 4.3 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .191 4.3.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.4 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1914.3.5 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.4 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .192 4.4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1924.4.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1934.4.3 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1934.4.4 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .193 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194 4.5.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1944.5.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .195 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197 4.5.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .1974.5.2.2 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199 TABLE OF CONTENTS
4.5.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .201 4.5.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2024.5.3.2 Retigabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203 4.5.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .205 4.5.4.1 Prospective Case Study: Drug X in the Treatment of Hip Osteoarthritis . . . . . .2054.5.4.2 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .206 4.5.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .209 4.5.5.1 Velaglucerase alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2094.5.5.2 Canakinumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .210 4.5.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .212 4.5.6.1 Prospective Case Study: Payer Expectations for Combination Therapies . . . . . .2124.5.6.2 Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .212 4.6 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .214 4.6.1 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .214 4.6.1.1 Primary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2154.6.1.2 REA in Negative Reimbursement Recommendations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .216 4.6.2 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .217 4.6.2.1 Primary Research . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2174.6.2.2 Literature Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .218 4.7 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 Clinical Trial Design for Successful Market Access . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2204.7.1.1 Clinical Trial Design for Successful Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .220 Payer Clinical Trial Design Requirements to Qualify for Price Premium . . . . . . .221 Best Practice for Clinical Trial Design in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .223 Best Practice for Clinical Trial Design for Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 Best Practice for Clinical Trial Design for Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . .224 Payer Recommendations to Improve Reimbursement Dossiers . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2244.7.5.1 Insufficient Evidence of Value . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2244.7.5.2 Inadequate Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2254.7.5.3 Inadequate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .225 5.1 2012 LFSS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2265.2 Law on Pharmacovigilance Strengthening . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2265.3 ASMR/SMR Reforms . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .227VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .228 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2291.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .229II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2302.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .230 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2313.1.1.1 Pricing Negotiations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2313.1.1.2 Reference Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .231 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2323.1.2.1 Incremental Therapeutic Benefit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2323.1.2.2 Inclusion and Exclusion Criteria for REA under AMNOG . . . . . . . . . . . . . . . . . .2333.1.2.3 REA Outcome . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .233 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2343.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .234 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .235 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2354.1.1.1 General Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2354.1.1.2 Requirements for Conclusion on the Extent of Additional Benefit . . . . . . . . . . .2354.1.1.3 Structure of the Value Dossier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2364.1.1.4 Requirements for Conclusions on the Evidence Base . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .237 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384.1.2.2 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2384.1.2.3 Post-hoc Studies and Statistical Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2394.1.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2394.1.2.5 Non-Inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2394.1.2.6 Study Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .240 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .241 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2424.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .242 4.1.6.1.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2434.1.6.1.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2434.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .243 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244 4.2 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .244 4.2.1 REA Evidence Requirements in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.4 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2444.2.6 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 4.2.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2454.2.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .245 TABLE OF CONTENTS
4.3 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .247 4.3.1 REA Evidence Requirements Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2474.3.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration for Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2474.3.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.3.4 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.3.5 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 4.4 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .248 4.4.1 REA Evidence Requirements for Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.4.2 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.4.3 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2484.4.4 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .249 4.5.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2494.5.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .251 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .255 4.5.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2554.5.2.2 Linagliptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .258 4.5.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .262 4.5.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2624.5.3.2 Retigabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .267 4.5.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .269 4.5.4.1 Prospective Case Study in Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .269 4.5.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .271 4.5.5.1 Pirfenidone . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2714.5.5.2 Tafamidis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .273 4.5.6 Combination therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .275 4.5.6.1 Aliskiren and Amlodipine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2754.5.6.2 Dipyridamole plus Acetylsalicylic Acid (ASA) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .278 4.6 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .281 4.6.1 REA Influence on Pricing Decisions in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2824.62 REA Influence on Orphan Drug Pricing . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283 4.7 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .283 Payer Clinical Trial Design Requirements to Qualify for Price Premium . . . . . . . . . . . . . . .283 4.8 Outlook for REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .284V. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .285 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .287 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2871.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .291 Regional and Local Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .293 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .295 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .298 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .299 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .2993.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .302 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304 3.3.1 Private-Sector Pricing and Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3043.3.2 REA in the Private-Sector Pricing and Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .304 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .305 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3054.1.2.1 Preferred Clinical Trial Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3054.1.2.2 Preferred Duration of Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3064.1.2.3 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3064.1.2.4 Post-hoc Studies and Statistical Models . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3074.1.2.5 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3074.1.2.6 Non-inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3084.1.2.7 Non-randomised Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .308 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3084.1.3.1 Target Population and Patient Subpopulations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3084.1.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3094.1.3.3 Patient Population Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .309 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3094.1.5.1 Active Comparator Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3094.1.5.2 Impact of Inadequate Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1.5.3 Unlicensed Active Comparators . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3104.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .310 4.1.6.1.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3114.1.6.1.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3114.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .311 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312 4.1.6.2.1 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3124.1.6.2.2 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3124.1.6.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .312 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 Expectations for Follow-on, Post-marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 4.2 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .313 4.2.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3134.2.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.2.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .314 TABLE OF CONTENTS
4.2.4 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.2.5 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3144.2.6 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315 4.3 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .315 4.3.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3154.3.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3164.3.3 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3164.3.4 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3164.3.5 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .316 4.4 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.4.2 Preferred Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.4.3 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.4.4 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.5 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.5.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .317 4.5.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3174.5.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .318 4.5.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .319 4.5.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3194.5.2.2 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320 4.5.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320 4.5.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320 4.5.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 4.5.4.1 Denosumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3214.5.4.2 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .321 4.5.5 Orphan Drug . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322 4.5.5.1 Canakinumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .322 4.5.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323 4.5.6.1 Atripla . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .323 4.6 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .324 4.6.1 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3244.6.2 REA Influence on Pricing Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3244.6.3 Best Practice for REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .325 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .326 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3271.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .327II.
Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 Public-Payer Influencers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3282.1.1.1 National Institute for Health and Clinical Excellence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .328 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
2.1.1.2 Scottish Medicines Consortium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3292.1.1.3 All Wales Medicines Strategy Group . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3292.1.1.4 PCTs' Assessments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .329 2.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .329III. Pricing aand R Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .330 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .331 3.2 Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .331 3.2.1 Legislation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3313.2.2 REA in the Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .331 3.2.2.1 Use of REA in the HTA Agency Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3323.2.2.2 ICER per QALY: The HTA Preferred Measure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3323.2.2.3 Use of REA in PCTs' Reviews . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3333.2.2.4 HTA Guidance Implementation in Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3343.2.2.5 Exceptional Reimbursement Arrangements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335 3.2.2.5.1 Cancer Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3353.2.2.5.2 Orphan drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335 3.3 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .335IV. Use oof R Process . . . . . . . . . . . . . . . . . .336 4.1 Payer REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338 Minimum REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .338 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3394.1.2.1 Preferred CT Designs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3394.1.2.2 Indirect Comparisons . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3404.1.2.3 Post-Hoc Studies and Statistical Models and Crossover Studies . . . . . . . . . . . .3414.1.2.4 Acceptability of International Clinical Trial Data . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3414.1.2.5 Non-Inferiority Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3424.1.2.6 Non-Randomised Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .342 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3424.1.3.1 Target Population and Patient Sub-Populations . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3424.1.3.2 Patient Population Size . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3434.1.3.3 Patient Population Structure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .343 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3434.1.5.1 Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3434.1.5.2 "Inappropriate" Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .345 4.1.5.3 Unlicensed Active Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3454.1.5.4 Placebo as the Comparator . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .346 Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3474.1.6.1 Hard Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347 4.1.6.1.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3474.1.6.1.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3484.1.6.1.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .348 TABLE OF CONTENTS
4.1.6.1.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3484.1.6.1.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3494.1.6.1.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .349 4.1.6.2 Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .349 4.1.6.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3514.1.6.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3524.1.6.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3524.1.6.2.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3524.1.6.2.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3534.1.6.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .353 Expectations for Follow-on, Post-Marketing Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .354 Influence of Patient Groups and Physicians . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .355 4.1.10 NHS Views on Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356 4.2 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356 4.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .356 4.2.1.1 Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3574.2.1.2 Eribulin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .358 4.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .360 4.2.2.1 Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3604.2.2.2 Liraglutide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .362 4.2.3 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .364 4.2.3.1 Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3644.2.3.2 Retigabine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .366 4.2.4 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .368 4.2.4.1 Prospective Case Study: Drug X in the Treatment of Hip Osteoarthritis . . . . . .3684.2.4.2 Golimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .369 4.2.4.2.1 Psoriatic Arthritis: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3694.2.4.2.2 Rheumatoid Arthritis: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3714.2.4.2.3 Ankylosing Spondylitis: . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .374 4.2.5 Orphan Diseases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .376 4.2.5.1 Tocilizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3764.2.5.2 Temsirolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .378 4.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .380 4.2.6.1 Efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3804.2.6.2 Dutasteride/tamsulosin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .382 4.3 REA Influence on Pricing and Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .383 4.3.1 REA Impact on Price in Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3834.3.2 Evidence Expectations for a Pricing Premium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3844.3.3 REA Impact on Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3844.3.4 Impact of Other organisations on NICE Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .385 4.4 Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .386 4.4.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3864.4.2 Rheumatology, Cardiology, Neurology, Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3874.4.3 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .388 5.1 VBP Impact on Relevance of Current HTA Agencies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3895.2 VBP Impact on HTA Methodology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3895.3 VBP Impact on Translation of REA into Price and Reimbursement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .390VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .391 System . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393 1.1 Healthcare System Organisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3931.2 Health Insurance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .393 Medicaid and Additional Government Programmes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .395 Private Health Insurance and the Uninsured . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .396 Payer LLandscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .397 2.1 Public-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3972.2 Private-Sector Payer Landscape . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .398III. Pricing aand R Reimbursement FFramework . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.1 Pricing Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 REA in the Pricing Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.2 Public Reimbursement Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.2.1 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .399 3.2.1.1 Medicare Parts A and B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .3993.2.1.2 Medicare Part D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4013.2.1.3 Medicaid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .402 3.3 Public Reimbursement Rate-Setting Procedure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.3.1 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.3.1.1 Prospective Payment Systems and Fee Schedules . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4033.3.1.2 Retail Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .403 3.3.2 Medicaid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4043.3.3 REA in the Public Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .405 3.3.3.1 Medicare . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4053.3.3.2 Medicaid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4053.3.3.3 Other Government Payers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 3.4 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .406 3.4.1 General Private Reimbursement Decision-Making Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4063.4.2 General Private Reimbursement Rate-Setting Procedures . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4073.4.3 REA in the Private Reimbursement Decision-Making Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .408 Process . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 4.1 REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 Overview of REA Evidence Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .410 Preferred Clinical Trial Design and Duration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .412 Active Comparator Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .415 Importance of Patient Population Selection . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .416 Importance of Monitoring Previous Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .417 TABLE OF CONTENTS
Surrogate Endpoints . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .417 Relevance of Patient-Reported Outcomes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .418 4.2 Case Studies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .419 4.2.1 Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4194.2.2 Cardiology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4204.2.3 Rheumatology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4214.2.4 Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4224.2.5 Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4224.2.6 Combination Therapies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .423 4.3 REA Influence on Reimbursement Decisions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4234.4 Best Practice for Clinical Trials . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .425 4.4.1 Recommendations for Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4284.4.2 Recommendations to Address Uncertainty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .430 REA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .431 5.1 Increasing Hurdles for Relative Efficacy in the Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4315.2 The Impact of Healthcare Reform . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4325.3 Moves Toward Comparative Effectiveness . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .433 5.3.1 Public Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4335.3.2 Private Sector . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .435 VI. Conclusions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .439 Table 1.1 Australia: Medicare Safety Net Thresholds (as of January 2012) . . . . . . . . . . . . . . . . . . .19Table 1.2 Australia: Tier System for the Classification of Major Submissions to the PBAC . . . . . . .28Table 1.3 Australia: Types of Economic Evaluation for PBAC Major Submissions . . . . . . . . . . . . . .29Table 1.4 Australia: Pricing Methods Employed by the PBPA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .36Table 1.5 Australia: PBAC Deliberation on Ipilimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .57Table 1.6 Australia: PBAC Deliberation on Cabazitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .58Table 1.7 Australia: PBAC Deliberation on Linagliptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .59Table 1.8 Australia: PBAC Deliberation on Ticagrelor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .60Table 1.9 Australia: PBAC Deliberation on Abatacept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .61Table 1.10 Australia: Hypothetical PBAC Deliberation on Disease-Modifying Therapy in Osteoarthritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .63 Table 1.11 Australia: PBAC Deliberation on Agomelatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .64Table 1.12 Australia: PBAC Deliberation on Fingolimod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .65Table 1.13 Australia: PBAC Deliberation on Miglustat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .67Table 1.14 Australia: PBAC Deliberation on Alglucosidase Alfa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .68Table 1.15 Australia: PBAC Deliberation on Dutasteride with Tamsulosin Hydrochloride . . . . . . . .69Table 1.16 Australia: PBAC Deliberation on Tenofovir Disoproxil Fumarate with Emtricitabine and Efavirenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .71 Table 1.17 Australia: Quantitative Factors Influencing PBAC Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . .72Table 1.18 Australia: Qualitative Factors Influencing PBAC Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . .73Table 1.19 Australia: General Guidelines Influencing PBAC Decision-Making . . . . . . . . . . . . . . . .73Table 1.20 Australia: Translating PBAC Preferences into General Best Practice for Clinical Trials Designed to Obtain a Price Premium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .75 Table 1.21 Australia: Translating Issues Identified in the Case Studies into Lessons for Best Practice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .76 Table 1.22 Australia: Best Practice for Selected Elements of Modelling . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .78Table 1.23 Australia: Best-Practice Clinical Trial Design in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83Table 1.24 Australia: Best-Practice Clinical Trial Design in Orphan Drugs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .83Table 1.25 Australia: Best-Practice Clinical Trial Design in Combination Therapy . . . . . . . . . . . . . .83 Table 2.1 Brazil: Payer Preferences for Clinical Trial Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .100Table 2.2 Brazil: Appropriate Comparator Selection: ANVISA's Office of Economic Evaluation of New Technologies Versus CONITEC Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . .104 Table 2.3 Brazil: Most Relevant Endpoints by Therapeutic Area . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106Table 2.4 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . . .108Table 2.5 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Oncology . . . . . . . . . . . . . . . . .108Table 2.6 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Cardiology and Metabolic . . . . .109Table 2.7 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Cardiology and Metabolic . . . .109 THE NEW REALITY OF RELATIVE EFFECTIVENESS ASSESSMENT: INTERNATIONAL COMPARISON OF EVOLVING REQUIREMENTS
Table 2.8 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Neurology . . . . . . . . . . . . . . . . .110Table 2.9 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Neurology . . . . . . . . . . . . . . . .110Table 2.10 Brazil: Positive Reimbursement Recommendations in Rheumatology . . . . . . . . . . . . .111Table 2.11 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations in Rheumatology . . . . . . . . . . . .111Table 2.12 Brazil: Details of Canakinumab's Reimbursement Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .113Table 2.13 Brazil: Negative Reimbursement Recommendations for Combination Therapies . . . . .113Table 2.14 Brazil: ANVISA Minimum Clinical Trial Design Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .115Table 2.15 Brazil: CONITEC Minimum Clinical Trial Design Requirements . . . . . . . . . . . . . . . . . . .116Table 2.16 Brazil: Private Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements . . . . . . . . . . . . . . . .117Table 2.17 Brazil: Payer Perspective on Biases in Pricing Dossiers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .118Table 2.18 Brazil: Payer Perspective on Biases in Reimbursement Dossiers . . . . . . . . . . . . . . . . .119 Table 3.1 Canada: Leading Extended Health Care Providers . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .130Table 3.2 Canada: Gradation of Evidence for PMPRB Scientific Review . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .133Table 3.3 Canada: Application of PMPRB Pricing Mechanisms to New Drugs . . . . . . . . . . . . . . .134Table 3.4 Canada: DSEN—An Emerging Force in Relative Effectiveness? . . . . . . . . . . . . . . . . . .146Table 3.5 Canada: Sunitinib (Sutent, Pfizer) and Sorafenib (Nexavar, Bayer) in mRCC: A Comparative Case Study . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .148 Table 3.6 Canada: Pazopanib (Votrient, GlaxoSmithKline) in mRCC: The pCODR Gets its Feet Wet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .149 Table 3.7 Canada: Prasugrel (Effient, Eli Lilly) and Ticagrelor (Brilinta, AstraZeneca) in Acute Coronary Syndrome: Limits to the Value of "Canadian" Data? . . . . . . . . . . . . . . . . .151 Table 3.8 Canada: Varenicline (Champix, Pfizer): When Public Health Priorities Matter . . . . . . . . .152Table 3.9 Canada: Fingolimod (Gilenya, Novartis) in MS: The Role of Convenience . . . . . . . . . . .153Table 3.10 Canada: Certolizumab Pegol (Cimzia, UCB) in Rheumatoid Arthritis and Golimumab (Simponi, Schering Plough) in Ankylosing Spondylitis: Two Indications, Comparable Challenges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .155 Table 3.11 Canada: Idursulfase (Elaprase, Shire) in Hunter Syndrome: An Exception to Usual Practice? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .157 Table 3.12 Canada: Velaglucerase alfa (Vpriv, Shire) in Gaucher's Disease . . . . . . . . . . . . . . . . . .158Table 3.13 Canada: Combination Therapies—Emtricitabine/tenofovir/efavirenz (Atripla, Gilead and Bristol-Myers Squibb) in HIV/AIDS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .160 Table 3.14 Canada: Combination Therapies: Sitagliptin/Metformin (Janumet, Merck Frosst Canada) in Type II Diabetes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .161 Table 3.15 Canada: CADTH / pCODR Minimum Evidence Requirements by Therapeutic Area . . .162 Table 4.1 France: Link between pricing premiums and added therapeutic value . . . . . . . . . . . . .173Table 4.2 France: Link Between Reimbursement Eligibility and Added Therapeutic Value . . . . . .175Table 4.3 France: Link Between Reimbursement Rate and Added Therapeutic Value . . . . . . . . . .176Table 4.4 France: Cabazitaxel Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .194Table 4.5 France: Eribulin Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .196Table 4.6 France: Ticagrelor Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .197Table 4.7 France: Liraglutide Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .199Table 4.8 France: Fingolimod Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .202Table 4.9 France: Retigabine Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .203 LIST OF TABLES
Table 4.10 France: Payer Expectations for Relative Efficacy Demonstration in Hip Osteoarthritis 205Table 4.11 France: Golimumab Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .207Table 4.12 France: Velaglucerase alfa Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . .209Table 4.13 France: Canakinumab Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .210Table 4.14 France: Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Disoproxil Reimbursement Dossier Evaluation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .213 Table 4.15 France: Weighted impact of legal determinants on SMR rating . . . . . . . . . . . . . . . . . .216Table 4.16 France: Weighted Impact of Legal Determinants in Pharmaceutical Price Setting . . . .218Table 4.17 France: Minimum Payer Evidence Requirements by SMR Rating . . . . . . . . . . . . . . . .221Table 4.18 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for an ASMR Rating I-III .221Table 4.19 France: Minimum Payer Evidence Requirements by ASMR Rating . . . . . . . . . . . . . . .222Table 4.20 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for Oncology Treatments .223Table 4.21 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for Orphan Drugs . . . . . .224Table 4.22 France: Payer Minimum Clinical Trial Design Requirements for Combination

Source: http://www.ihs.com/pdfs/New-REAlity-Relative-Effectiveness-Assessment-toc.pdf