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F O R T B I L D U N G
Wie Übelkeit und Erbrechen verursacht werden und was man dagegentun kann Neben Schmerzen gehören Übelkeit und Erbre- M e r k s ä t z e
einer Krebserkrankung. Sie können im Rahmen ■ Durch die 5-HT3-Serotonin-Rezeptorantagonisten und der Therapie als unerwünschte Arzneimittel- tant wurde die antiemetische Behandlung wesent-lich verbessert.
■ Ein besseres Verständnis der Pathophysiologie von Folge der Erkrankung selbst, insbesondere in Übelkeit und Erbrechen hat die Entwicklung neuerAntiemetika ermöglicht.
■ Für die prophylaktische Behandlung von chemo- oder strahlentherapieinduzierter Übelkeit undErbrechen gibt es aktuelle Leitlinien. Sie basieren A R Z N E I M I TT E L B R I E F
allerdings überwiegend auf Studien, die von derpharmazeutischen Industrie konzipiert und finanziell In den letzten 15 Jahren wurden wesentliche Fortschritte in der antiemetischen Therapie gemacht. Sie haben dazu beigetragen, die Lebensqualität von Krebspatienten während und nach der ■ Die Datenlage für die symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen bei Patienten mit fort- Chemo- und/oder Strahlentherapie zu verbessern.
geschrittenen Tumorerkrankungen ist unbe- Zu unterscheiden ist die supportive Anwendung von Antieme- tika mit dem Ziel, die UAW einer kurativ oder palliativ inten- dierten Chemo- und/oder Strahlentherapie zu verhindern oder zumindest zu lindern (supportive care), von dem Einsatz anti- emetisch wirkender Medikamente im Rahmen der Palliativ- reticularis der Medulla oblongata wird Erbrechen ausgelöst.
medizin (palliative care). Gemeinsam ist jedoch das Ziel, näm- Zum Brechzentrum gehören unterschiedliche Kerngruppen. Er- lich die Lebensqualität von Patienten mit malignen Tumoren brechen ist ein komplexer Fremdreflex, der durch periphere (viszerale oder vestibuläre) und zentrale Afferenzen oder durch Diese Übersicht konzentriert sich auf die antiemetische Be- direkte Aktivierung der Chemorezeptortriggerzone ausgelöst handlung von Patienten mit malignen Tumoren, wohl wissend, werden kann. Hierbei sind eine Reihe unterschiedlicher Neuro- dass die Palliativmedizin auch die Behandlung anderer unheil- transmitter wie Dopamin, Substanz P, Serotonin und Acetyl- barer fortgeschrittener Erkrankungen beinhaltet.
cholin und deren Rezeptoren beteiligt. Die Neurotransmitter Serotonin, Substanz P und Dopamin mit ihren entsprechenden Pathophysiologie von Übelkeit und Erbrechen
Rezeptoren scheinen die grösste Bedeutung für das zytostatika- Der Pathophysiologie von Übelkeit und Erbrechen liegt ein induzierte Erbrechen zu haben (2). Bei strahlentherapieindu- komplexes Zusammenspiel zwischen Gastrointestinaltrakt, zierter Übelkeit und Erbrechen spielt Serotonin die wichtigste Hirnstamm und Cortex zugrunde, das noch nicht in allen Einzelheiten geklärt ist (1, 2). Übelkeit ist eine mit dem Drang Die Chemorezeptortriggerzone in der Area postrema am Boden zu Erbrechen verbundene Empfindung, die von kortikalen des vierten Ventrikels ist das Gebiet im Hirnstamm für die Auf- Bereichen ausgeht. Begleitend besteht eine vegetative Sympto- nahme emetogener chemischer Reize aus dem Blut und dem Li- matik des sympathischen und parasympathischen Nervensys- quor (2). Die Area postrema besitzt keine Blut-Hirn-Schranke, tems. Durch die Erregung des Brechzentrums in der Formatio sodass chemische Noxen wie Zytostatika und deren Metabolite F O R T B I L D U N G
oder durch Zytostatika freigesetzte Mediatoren direkt auf die Chemorezeptortriggerzone ein- Tabelle 1: Emetogenes Potenzial verschiedener intravenös
(oben) und oral (unten) zu applizierender Zytostatika,
monoklonaler Antikörper, Tyrosinkinasehemmer und
dem Nucleus tractus solitarii eine Koordina- Proteasominhibitoren (mod. nach 5, 10)
tionsfunktion zugeschrieben. Es enden hier af- ferente Nervenbahnen, über die emetogene Sti- muli aus dem Gastrointestinaltrakt zum zentra- len Nervensystem gelangen. Antizipatorisches Erbrechen, das vor allem im Sinne einer Kon- ditionierung nach vorausgegangenen Erfah- rungen von Übelkeit und Erbrechen im Zu- sammenhang mit einer Chemotherapie auftritt, wird von kortikalen Bereichen ausgelöst (1, 2).
Durch Chemotherapie induzierte
Übelkeit und Erbrechen
Klinische Formen: Klinisch werden drei Formen von zytostatikainduzierter Übelkeit und Erbre- chen unterschieden (2, 3). Diese Unterteilung ist bedeutsam, da für die drei Formen unter- schiedliche Mechanismen verantwortlich sind und sich deshalb die Behandlung unterscheidet: ■ Akute Übelkeit und akutes Erbrechen tre- Beginn der Chemotherapie auf. In tierexpe- gezeigt, dass für das frühe Erbrechen nach Cisplatin die Freisetzung von Serotonin aus * = Gruppen entsprechen dem erwarteten Risiko ohne antiemetische Prophylaxe (in Prozent) verantwortlich ist (2). 5-Hydroxytryptmin- Rezeptorantagonisten vom Subtyp 3 (5-HT3-Rezeptorantagonisten) vermindern deut- lich die Häufigkeit des Früherbrechens (4).
Tabelle 2: Prophylaktische, an das Risiko adaptierte, anti-
■ Verzögert auftretende Übelkeit und ver- emetische Therapie bei Chemotherapie (mod. nach 5, 11 )
zögert auftretendes Erbrechen (Späterbre- üblicherweise am zweiten und dritten Tag anhalten. Als wichtigster Mediator des ver- keine routinemässige antiemetische Prophylaxe ist der Neurokinin-Rezeptorantagonist Apre- Empfehlung beruht auf zwei prospektiven randomisierten Studien des Herstellers.
pitant (Emend®) vor allem gegen verzögert Plus Aprepitant am Tag 1, 2, 3 bei Kombination von Anthrazyklin plus Cyclophosphamid.
auftretende Übelkeit und Erbrechen wirk- Diese Empfehlung basiert auf nur einer Studie des Herstellers bei Patientinnen mit Mamma-karzinom. Nach den MASCC-Leitlinien gilt diese Empfehlung deshalb nur für Frauen.
sam (4). Akutes Erbrechen ist der wichtig- Bei moderat emetogener Chemotherapie (ausser Anthrazyklin/Cyclophosphamid) mit einem ste prädiktive Faktor für das Auftreten von «signifikanten» Risiko für Späterbrechen empfehlen die MASCC-Leitlinien vorzugsweise Dexa- Späterbrechen. Bei Patienten nach Cispla- methason per os am Tag 2 und den folgenden Tagen, die ASCO-Leitlinien Dexamethason oder einen 5-HT3-Rezeptorantagonisten. Die Studienlage spricht hier für die MASCC-Empfehlung.
24 Stunden erbrechen mussten, tritt unge- fähr drei- bis viermal häufiger Späterbre- A N T I E M E T I S C H E T H E R A P I E B E I T U M O R P A T I E N T E N
Erbrechen (5). Da Späterbrechen nach Chemotherapie bei schon erwähnt, die wirksamste Massnahme gegen Späterbre- den meisten Patienten zu Hause auftritt, muss vor der chen beziehungsweise Übelkeit und antizipatorisches Erbre- nächsten Chemotherapie danach gefragt werden, um dar- chen. Die leitlinienorientierte, prophylaktische antiemetische aus Konsequenzen für die weitere antiemetische Prophy- Therapie bei Chemotherapie richtet sich in erster Linie nach dem emetogenen Potenzial der verabreichten Zytostatika ■ Antizipatorische Übelkeit und antizipatorisches Erbrechen treten vor Beginn der Chemotherapie als klassische Kondi- 5-HT3-Rezeptorantagonisten – Ondansetron (Zofran® oder Ge- tionierung nach vorausgegangenen Episoden von akutem nerika), Granisetron (Kytril®), Tropisetron (Navoban®), Dolase- oder verzögertem Erbrechen auf. Das Risiko für antizipa- tron (Anzemet®) sowie Palonosetron (Aloxi®) – haben in äqui- torische Übelkeit und antizipatorisches Erbrechen nimmt potenten Dosierungen eine vergleichbare antiemetische Wirk- mit der Zahl der Chemotherapiezyklen zu. Diese Form tritt samkeit und vergleichbare UAW (leichte Kopfschmerzen, äusserst selten auf, wenn akute beziehungsweise ver- vorübergehende Transaminasenerhöhung, Obstipation). Zwi- zögerte Übelkeit und Erbrechen bei vorausgegangenen schen oraler und intravenöser Gabe gibt es ebenfalls keine Chemotherapien erfolgreich verhindert wurden (6).
Unterschiede in der Wirksamkeit. Die Hauptindikation der 5- HT3-Rezeptorantagonisten in der supportiven Therapie und Pal- Nach einer Chemotherapie tritt Übelkeit häufiger auf als Erbre- liativmedizin ist die Prophylaxe der chemotherapieassoziierten chen, doch besteht eine enge Korrelation zwischen beiden Übelkeit in den ersten 24 Stunden und des Früherbrechens sowie die Prophylaxe der Übelkeit und des Erbrechens in Ver- bindung mit Strahlentherapie (Dosierung der Antiemetika, Risikofaktoren
Tabelle 3). Gegen Späterbrechen sind 5-HT3-Rezeptorantagoni- Das Risiko für zytostatikainduzierte Übelkeit und zytostatika- sten nicht wirksamer als Dexamethason.
induziertes Erbrechen hängt wesentlich von der emetogenen Der neue (2005) bisher nur intravenös verfügbare 5-HT3- Potenz der verabreichten Zytostatika ab (5, 7–9). Das emeto- Rezeptorantagonist Palonosetron (Aloxi®) nimmt, im Vergleich gene Potenzial der Zytostatika wird im Vergleich mit der erwar- mit den anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten, in den aktuellen teten Häufigkeit von Erbrechen ohne eine antiemetische Pro- Leitlinien trotz der höheren Rezeptoraffinität und längeren phylaxe klassifiziert (Tabelle 1). Allerdings gibt es fundierte Halbwertszeit keine Sonderstellung ein (5, 11).
Daten über die Häufigkeit von Erbrechen nur für die Zytosta- Dexamethason ist für die antiemetische Therapie das Kortiko- tika, die vor der Ära der neuen Antiemetika eingesetzt wurden.
steroid der Wahl, da für Dexamethason die weitaus meisten Stu- Aus nahe liegenden Gründen kann heutzutage ein neues Zyto- diendaten vorliegen. Der genaue antiemetische Wirkmecha- statikum nicht ohne eine adäquate, antiemetische Prophylaxe nismus der Kortikosteroide ist nicht bekannt. Viele klinische bei grösseren Patientengruppen untersucht werden, sodass das Studien haben gezeigt, dass sie die Wirksamkeit der 5-HT- emetogene Potenzial nur abgeschätzt werden kann. Deshalb Rezeptorantagonisten und Neurokinin-Rezeptorantagonisten basiert die Beurteilung der emetogenen Potenz neuer Zyto- erhöhen. In der antiemetischen Prophylaxe wird eine einmalige statika überwiegend auf klinischen Erfahrungen und weniger Gabe pro Tag empfohlen (11). Zu den bei kurzzeitiger Gabe sel- auf systematisch erhobenen Daten. In den aktuellen Leitlinien tenen UAW von Dexamethason zählen Blutzuckererhöhung, der Multinational Association of Supportive Care in Cancer epigastrische Schmerzen, eine Gesichtsrötung und Schlaf- (MASCC) und der American Society of Clinical Oncology (ASCO) für die antiemetische Therapie werden, den Vorschlag Aprepitant (Emend®) ist der erste und bisher einzige klinisch der MASCC-Konsensuskonferenz aufnehmend, oral bezie- verfügbare Neurokinin-Rezeptorantagonist (12). Neurokinin- hungsweise intravenös verabreichte Zytostatika in vier Grup- rezeptoren lassen sich unter anderem im Brechzentrum im pen mit unterschiedlichem Risiko eingeteilt (5, 11, Tabelle 1).
Hirnstamm und im Magen-Darm-Trakt nachweisen. Durch spe- Zusätzlich beeinflussen patientenbezogene Faktoren und Um- zifische Blockade der Neurokininrezeptoren kann experimen- gebungseinflüsse das Risiko des Erbrechens (2). Beispielsweise telles, durch verschiedene Stimuli induziertes Erbrechen ver- neigen jüngere Patienten und Frauen stärker zu chemotherapie- hindert werden. Hinsichtlich der UAW gab es in den bisherigen induzierter Übelkeit und chemotherapieinduziertem Erbrechen Phase-III-Studien keine signifikanten Unterschiede zwischen als ältere Patienten und Männer. Chronischer Alkoholkonsum Aprepitant und Plazebo. Bemerkenswert ist jedoch, dass Apre- mindert das Risiko. Vorausgegangene Erfahrungen mit Übelkeit pitant das Zytochrom-P-450-Enzym CYP3A4 mässig hemmt.
und Erbrechen erhöhen das Risiko ebenso wie eine unruhige, Dadurch wird beispielsweise der Metabolismus von Dexame- hektische Atmosphäre während der Chemotherapie.
thason beeinflusst (10). Deshalb wird bei kombinierter Gabe von Aprepitant plus Dexamethason zur antiemetischen Pro- Antiemetische Behandlung
phylaxe am Tag 1 nur 12 mg statt 20 mg Dexamethason gege- Ziel der antiemetischen Behandlung im Rahmen einer zytosta- ben. Die CYP3A4-Hemmung könnte auch die Clearance einiger tischen Chemotherapie ist es, durch prophylaktische Gabe von Zytostatika, die teilweise durch CYP3A4 metabolisiert werden, Antiemetika Übelkeit und Erbrechen zu verhindern. Die Ver- beeinflussen. Dazu gehören beispielsweise Docetaxel und Cyclo- hinderung von akutem Erbrechen und akuter Übelkeit ist, wie phosphamid. Einen klinisch relevanten Effekt der CYP3A4- F O R T B I L D U N G
sind sie pharmakologisch nur schwer zu beeinflussen. Benzo- diazepine wie Lorazepam (z.B. Temesta®) und Alprazolam Tabelle 3: Empfehlungen für die Dosierung der
Antiemetika
(Xanax®) werden wegen ihrer anxiolytischen Wirkkomponente zur Vorbeugung und Behandlung von antizipatorischer Übel- keit und antizipatorischem Erbrechen eingesetzt, doch ist die Studienlage dafür dürftig (5, 14). Dagegen haben sich verhal- tensmodifizierende Therapieformen in verschiedenen Studien Behandlung von «refraktärem Erbrechen» unter Chemo-
therapie
Unter refraktärem Erbrechen in diesem Zusammenhang ver- steht man Erbrechen trotz adäquater antiemetischer Prophy- laxe vor der zuletzt verabreichten Chemotherapie (5). In den ASCO-Leitlinien wird empfohlen, in dieser Situation sorgfältig alle Risiken für Erbrechen zu analysieren, das heisst die Che- motherapie, die Tumorerkrankung, die Begleiterkrankungen und die Komedikation (11). Es sollte nochmals sichergestellt werden, dass tatsächlich die optimale antiemetische Prophy- laxe gegeben wird. Unter pharmakogenetischen Aspekten ist ein Wechsel auf einen anderen 5-HT3-Rezeptorantagonisten zu erwägen (16, 17). Die zusätzliche Gabe anderer antiemetisch wirksamer Substanzen, wie Metoclopramid, Benzodiazepine (s.o.), Haloperidol oder ein Phenothiazin, ist ebenfalls eine Op- Durch Strahlentherapie induzierte Übelkeit und
Erbrechen
Die Häufigkeit beziehungsweise das Risiko für strahlenthera-
pieinduzierte Übelkeit und strahlentherapieinduziertes Erbre- chen hängt von verschiedenen Faktoren ab, die mit der Behand- lung und dem Patienten selbst assoziiert sind. Die Häufigkeit wird – abhängig vom Strahlenfeld – zwischen 40 und > 80 Prozent angegeben (5, 18). In einer systematischen Analyse im Rahmen einer Beobachtungsstudie erhöhte die Bestrahlungslokalisation (oberes Abdomen), die Grösse des Bestrahlungsfelds (> 400 cm2) und eine vorausgegangene Chemotherapie signifikant das Risiko (19). Die leitlinienorien- tierte antiemetische Therapie richtet sich nach dem emeto- genen Risiko der Strahlentherapie (Tabelle 4). Hemmung durch Aprepitant auf die Wirkung dieser Zytostatika Nach einer aktuellen prospektiven, randomisierten Studie ver- wurde bisher jedoch nicht gezeigt. Trotzdem reichen die vor- ringert Dexamethason zu Beginn der Strahlentherapie, zusätz- liegenden Daten nicht aus, den Einsatz von Aprepitant in der lich zu Ondansetron gegeben, bei einer moderat emetogenen Onkologie als unbedenklich zu bezeichnen.
Strahlentherapie die Häufigkeit von Erbrechen (20).
Nach den aktuellen ASCO- und MASCC-Leitlinien haben schwächer antiemetisch wirksame Medikamente, wie der Dop- Krankheitsassoziierte Übelkeit und Erbrechen
aminantagonist Metoclopramid (z.B. Paspertin®), Neurolep- Es gibt nur wenige prospektive, randomisierte Studien zur anti- tika, wie Haloperidol (Haldol®) oder Phenothiazine und Canna- emetischen Behandlung bei Patienten mit fortgeschrittenen ma- binoide lediglich den Status von Reservemedikamenten zur Vor- lignen Tumoren, die bei kleinen Fallzahlen teilweise uneinheit- beugung von Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie (5, 11).
liche Ergebnisse zeigen. In einer Übersichtsarbeit von Glare et al. zu dieser Thematik lautet deshalb das Fazit: «The evidence Antizipatorisches Erbrechen
base for the pharmacological treatment of nausea and vomiting Bei einer optimalen antiemetischen Prophylaxe kommen heute in advanced cancer practiced by palliative care specialists is antizipatorische Übelkeit und antizipatorisches Erbrechen nur noch sehr selten vor (13). Wenn diese Symptome auftreten, A N T I E M E T I S C H E T H E R A P I E B E I T U M O R P A T I E N T E N
bei unselektierten Patienten effektiver ist, kann nicht gesagt werden, da sie bisher nicht direkt miteinander verglichen Tabelle 4: Prophylaktische, an das Risiko adap-
tierte antiemetische Therapie bei palliativer
Strahlentherapie (mod. nach 5, 11 )
Es gibt zumindest einzelne kontrollierte Studien, jeweils auf der Basis einer ursächlichen Behandlung von Übelkeit und Erbre- chen, bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumoren. Bei Moti- litätsstörung des Magens mit Übelkeit und Dyspepsie hat Metoclopramid mit 75 Prozent eine relativ hohe Erfolgsrate (22). Dagegen ist die Wirksamkeit von Metoclopramid bei rein empirischem Einsatz bei Tumorpatienten mit Übelkeit mit Kortikosteroide haben bei Patienten mit obstruktivem Ileus bei fortgeschrittenen gastrointestinalen beziehungsweise gynäko- logischen Tumoren einen eindeutigen, wenn auch relativ klei- Notgedrungen werden in der täglichen Praxis bei Patienten mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen und erfolgloser ursäch- licher medikamentöser Behandlung von Übelkeit und Erbre- chen oft «Versuch und Irrtum» die Therapie bestimmen, wie dies auch in anderen Gebieten der Palliativmedizin der Fall ist.
Dabei kommen verschiedene Medikamente mit unterschied- licher antiemetischer Wirkung zum Einsatz, obwohl für ihre Tabelle 5: Ursachen für Erbrechen bei fortge-
Wirksamkeit nur eine schwache Evidenz bei dieser Patienten- schrittenen Krebserkrankungen (mod. nach 24)
gruppe vorliegt. Dazu gehören: Haloperidol, Levomepromazin, Dimenhydrinat, Cannabinoide, Octreotid und andere (21, 24, 25).
Der Effekt nicht-pharmakologischer Methoden ist bei dieser Patientengruppe ebenfalls aufgrund fehlender Daten unklar. ■ Literatur1. Schwörer, H., und Ramadori, G.: Dtsch. Med. Wochenschr. 1997, 122, 1014.
2. Späth-Schwalbe, E. et al.: Dtsch. Ärztebl. 2001, 98, A924.
3. Iser, W., und Berger, A.: Oncology (Williston Park) 2005, 19, 637.
4. Hesketh, P.J. et al.: Eur. J. Cancer 2003, 39, 1074.
5. Roila, F. et al.: MASCC = Multinational Association of Supportive Care 2006, 17, 20 6. Morrow, G.R. et al.: J. Pain Symptom Manage. 1991, 6, 215.
7. Hesketh, R.J. et al.: J. Clin. Oncol. 1997, 15, 103.
8. AMB 1997, 31, 93.
10. Grunberg, S.M. et al.: Support. Care Cancer 2005, 13, 80.
11. Kris, M.G. et al.: J. Clin. Oncol. 2006, 24, 2932.
11. Aapro, M.S. et al.: Support. Care Cancer 2005, 13, 117.
14. Malik, I.A. et al.: Am. J. Clin. Oncol. 1995, 18, 170.
15. Redd, W.H. et al.: J Natl. Cancer Inst. 2001, 93, 810.
16. De Wit, R. et al.: Br. J. Cancer 2001, 85, 1099.
17. Kaiser, R. et al.: J. Clin. Oncol. 2002, 20, 2805.
18. Horiot, J.C.: Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2004, 60, 1018.
19. The Italian Group for Antiemetic Research in Radiotherapy: Irit. J. Radiol. Oncol. Biol. Phys.
20. Wong, R.X. et al.: J. Clin. Oncol. 2006, 24, 3458.
Grundsätzlich gibt es bei antiemetischer Therapie bei Patienten 21. Glare, P. et al.: Support. Care Cancer 2004, 12, 432.
22. Bruera, E. et al.: J. Pain Symptom Manage. 2000, 19, 427.
mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen zwei Herangehens- 23. Feuer, D.J. und Broadley, K.E.: Cochrane Database Syst. Rev. 2000, CD001219.
weisen: Eine Behandlung, die sich an der Ursache des Erbre- 24. Lagman, R.L. et al.: Surg. Clin. North Am. 2005, 85, 237.
chens orientiert (Tabelle 5), und eine rein empirische Behand- 25. Rhodes, V.A. und McDaniel, R.W.: CA Cancer J. Clin. 2001, 51, 232. Erratum in: CA Cancer J.
lung. Selbstverständlich sollten behandelbare Ursachen gezielt 26. Schwabe, U. und Paffrath, D.: Arzneiverordnungs-Report 2006. Springer, Berlin, therapiert werden, wie zum Beispiel Bisphosphonat bei Hyper- Heidelberg, New York. S. 82 und 982.
kalziämie, antimykotische Behandlung bei Mundsoor, Strah- Diese Arbeit erschien zuerst in «Der Arzneimittelbrief» Nr. 2, Februar Bei den übrigen Patienten sind beide Vorgehensweisen bei 2007. Die Übernahme erfolgt mit freundlicher Genehmigung der Heraus- einem Teil der Patienten erfolgreich. Welche Vorgehensweise

Source: http://www.rosenfluh.ch/images/stories/publikationen/arsmedici/2008-04.pdf/19_Tumortherapie_4.08.pdf