Supl-1-2005 trat antimicro

SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 1 Tratamiento antimicrobiano frente a la colonización
pulmonar por Pseudomonas aeruginosa
en el paciente con fibrosis quística
R. Cantóna, N. Cobosb, J. de Graciab, F. Baqueroa, J. Honoratoc, S. Gartnerb, A. Álvarezb, A. Salcedod,A. Olivere y E. García-Quetglasc, en representación del Grupo Español de Consenso del TratamientoAntimicrobiano en el Paciente con Fibrosis Quística* aServicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid. bUnidad de Fibrosis Quística. Hospital Vall d’Hebron. Barcelona. España. cServicio de Farmacología Clínica. Clínica Universitaria. Pamplona. Navarra. España. dSección de Neumología Pediátrica. Hospital Materno Infantil Universitario Gregorio Marañón. Madrid. España. eServicio de Microbiología. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. España. Introducción
concomitante3,6,7. La utilización de antimicrobianos enestos pacientes para controlar la infección bronquial y La fibrosis quística (FQ) es una enfermedad genética las exacerbaciones ha contribuido decisivamente a mejo- autosómica recesiva. Se produce como consecuencia de rar la calidad de vida y las expectativas de superviven- la alteración del gen CFTR (cystic fibrosis transmem- cia. El conocimiento actual de la relevancia de Pseudo- brane conductance regulator), situado en el brazo largo monas aeruginosa por encima del resto de los patógenos del cromosoma 71. Su producto, la proteína CFTR, par- y su participación en el deterioro de la funcionalidad ticipa mayoritariamente en el transporte de cloro, la li- pulmonar8, los nuevos datos acerca de los procesos que beración de adenosín trifosfato (ATP) y la regulación de determinan el desarrollo de resistencia a los antimicro- canales de transporte de iones. Su alteración determina bianos en este microorganismo9, las nuevas formulacio- un transporte anormal de iones en un gran número de nes y los nuevos usos de los antimicrobianos en la FQ3,10 células epiteliales en diferentes sistemas y órganos, y la constatación de la importancia de la erradicación de principalmente del tracto gastrointestinal y respirato- P. aeruginosa en los primeros momentos de la coloniza- rio2,3. Este hecho condiciona la disfunción de diversas ción y de su control en la infección crónica11 justifican la glándulas exocrinas y tiene como manifestaciones más elaboración de este documento. Su abordaje es multidis- importantes el aumento de electrólitos en el sudor, la in- ciplinar e incluye aspectos relacionados con la ecología suficiencia pancreática y la inflamación e infección de de la colonización por P. aeruginosa y el desarrollo de resistencias a los antimicrobianos, el seguimiento micro- Inicialmente, un alto porcentaje de los pacientes con biológico y clínico del paciente colonizado por este pa- FQ moría por las alteraciones en el aparato digestivo tógeno, la terapéutica antimicrobiana relacionada con P. asociadas a la enfermedad, y el 70% de los niños afec- aeruginosa en su faceta farmacocinética y farmacodiná- tados fallecía antes de cumplir el primer año de vida4,5.
mica, y el control clínico y microbiológico del trata- En la actualidad, la supervivencia alcanza cifras que su- peran ampliamente los 30 años de vida y las complica-ciones más importantes se relacionan con la infecciónbacteriana crónica broncopulmonar y la inflamación Importancia de la colonización-infección pulmonar
por Pseudomonas aeruginosa en el paciente con
fibrosis quística
*Grupo Español de Consenso del Tratamiento Antimicrobiano del Paciente con P. aeruginosa es el microorganismo más prevalente que Fibrosis Quística, con participación de la Sociedad Española de Fibrosis Quísti-ca (SEFQ): J. Dapena, L. Máiz y C. Vázquez; Sociedad Española de Neumolo- coloniza la vía respiratoria en los enfermos con FQ. Apa- gía Pediátrica (SENP): C. Antelo, N. Cobos, S. Gartner y A. Salcedo; Sociedad rece en el 50% de los pacientes menores de 18 años y en Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC): R.
más del 80% de los de mayor edad. La colonización-in- Cantón, L. Martínez-Martínez y A. Oliver; Sociedad Española de Quimioterapia(SEQ): F. Baquero, E. García-Quetglas y J. Honorato; Sociedad Española de fección por P. aeruginosa se relaciona claramente con una Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR): A. Álvarez, L. Borderías, J. de Gra- mayor morbilidad y mortalidad en el paciente con FQ; se ha evidenciado un progresivo deterioro de la función pul- monar y una supervivencia menor, y se ha comprobado Servicio de Microbiología. Hospital Universitario Ramón y Cajal.
que su adquisición en edades tempranas influye negativa- Ctra. Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid. España.
Correo electrónico: [email protected] mente en el pronóstico de la enfermedad3,12,13.
SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 2 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Historia natural de la colonización-infección partir de microorganismos presentes en el medioam-biente23. En algunos casos se detecta la respuesta de an- La colonización e infección del árbol bronquial en el ticuerpos frente a P. aeruginosa antes de que los culti- paciente con FQ es consecuencia de procesos relaciona- vos sean positivos para este patógeno a partir de dos con la alteración del gen CFTR y para ello se han muestras faríngeas o del tracto respiratorio inferior22.
postulado diversas teorías, algunas de ellas no demos- Inicialmente, la colonización del tracto respiratorio se tradas en su totalidad14. El transporte inadecuado de produce por morfotipos no mucosos, generalmente sen- electrólitos en el epitelio respiratorio provoca alteracio- sibles a los antimicrobianos, y se presenta con una baja nes en el volumen y la composición del moco y el líqui- densidad bacteriana22,24,25. Con posterioridad, y durante do periciliar. También eleva la cantidad de NaCl que de- un período variable, los cultivos de las muestras respira- termina la inactivación de las defensinas o péptidos torias pueden ser intermitentes. Sólo en los períodos naturales del moco respiratorio con actividad antimicro- iniciales de la colonización parece posible la erradica- biana15-17. Asimismo, las mutaciones en el gen CFTR, sobre todo en los pacientes homocigóticos con la muta- Por otra parte, a medida que progresa la coloniza- ción F508del, provocan un defecto en la maduración de ción, P. aeruginosa altera su crecimiento en el pulmón las proteínas que se traduce en la incorporación de asia- del paciente con FQ para mejorar su capacidad de su- lo-gangliósidos en la superficie de las células epitelia- pervivencia (persistencia), crece en biopelículas y gene- les. Estos glucolípidos actuarían como receptores de P. ra gran cantidad de alginato, con lo que dificulta el aeruginosa, facilitando la colonización por este micro- tratamiento con antimicrobianos y los procesos de fago- organismo15. También se ha postulado que la proteína citosis26. En estas condiciones, se produce una selección CFTR normal actúa como receptor de la internalización de clones específicos con mejor adaptación y la coloni- de P. aeruginosa en el proceso de eliminación de este zación del pulmón es prácticamente permanente, por lo microorganismo del moco respiratorio, hecho que no se que su erradicación es casi imposible. A lo largo de la vida del paciente con FQ suele persistir un único geno- Por otra parte, en los pacientes con FQ se incrementa tipo, aun en los casos en los que se produce una falsa la síntesis de diversos mediadores de la inflamación, erradicación bajo tratamiento con pautas efectivas con esencialmente interleucina (IL)-1, IL-8 y el factor de ne- antimicrobianos27,28. A pesar de ello, se produce una di- crosis tumoral (TNF)-α, incluso antes de que se produzca versificación en los diferentes compartimientos pulmo- la colonización por P. aeruginosa. La reducción en para- nares, con aparición de múltiples morfotipos, auxotrofí- lelo de la producción de IL-10 que presenta una actividad as y perfiles diferentes de sensibilidad y resistencia a antiinflamatoria limita los procesos de autorregulación de la inflamación y genera la acumulación de neutrófilos, Durante todo este proceso, P. aeruginosa desempeña que liberan elastasas, leucocidinas y otras enzimas pro- un papel central en el deterioro de la función pulmo- teolíticas que lesionan el epitelio pulmonar e interfieren nar3,11. La prevalencia de la infección por P. aeruginosa con los mecanismos fagocíticos de defensa8,19.
se incrementa con la edad del paciente6. Hasta un 30%de los pacientes menores de 2 años pueden tener culti- Epidemiología de la colonización-infección vos positivos con P. aeruginosa. Esta cifra se eleva a un 40, un 60 y un 80% cuando se consideran niños entre 2 La frecuencia y el tipo de microorganismos que pro- y 10 años, pacientes entre 11 y 18 años y mayores de 18 ducen infecciones en el tracto respiratorio del paciente años, respectivamente. Los factores de riesgo para la con FQ varían con la edad. En los primeros años de la colonización-infección temprana por P. aeruginosa in- vida, las infecciones virales (adenovirus, rhinovirus y cluyen la infección previa por S. aureus, ser mujer, pre- coronavirus) y por Mycoplasma pneumoniae y Chlamy- sencia en homocigosis de la mutación F508del y el con- dia pneumoniae son frecuentes. Estos agentes podrían tacto previo con pacientes adultos con FQ29-32.
favorecer la denudación del epitelio y estimular la atrac-ción de los neutrófilos y provocar un estado crónico de Consecuencias clínicas de la colonización-infección inflamación que puede evidenciarse incluso antes deaislarse los patógenos clásicos en estos pacientes20-22.
Las manifestaciones clínicas de la FQ en el aparato Con posterioridad, es frecuente el aislamiento de Strep- respiratorio son variables tanto en frecuencia como en tococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae, aun- intensidad. Dependen de aspectos relacionados con el que son rápidamente relegados a un segundo plano y genotipo de la enfermedad, el patrón de colonización sustituidos por Staphylococcus aureus y P. aeruginosa8.
pulmonar y el manejo clínico del paciente3. La infección Por último, y como consecuencia del tratamiento anti- por P. aeruginosa ejerce un efecto claramente negativo microbiano y del deterioro pulmonar, se incrementa el sobre la función pulmonar y su pronóstico es peor cuan- aislamiento de otros bacilos gramnegativos no fermen- to más temprano se produce la colonización inicial12,33,34.
tadores, entre los que destacan Stenotrophomonas mal- En este sentido, los pacientes colonizados por P. aerugi- tophilia, Achromobacter spp. y especies del complejo nosa durante los primeros 5 años de vida tienen un ries- go mayor de mortalidad (2,6 veces) que los pacientes Se ha demostrado que en un número importante de con FQ sin colonización por este microorganismo. Tam- pacientes con FQ, la colonización por P. aeruginosa se bién se observan unos valores significativamente más produce antes de los 3 años de vida, generalmente a bajos de volumen espiratorio forzado en el primer se- SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 3 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA gundo (FEV ), menor percentil de peso y aumento del cepas de FQ y se produce con mayor facilidad en los número de hospitalizaciones12. En algunos casos se ha pacientes con enfermedad avanzada e infección cróni- correlacionado la presencia de determinados genotipos y ca9,51. Este hecho añade dificultad a la erradicación de P. fenotipos con un mayor riesgo de colonización por P. aeruginosa, por lo que se insiste en que se debe tratar aeruginosa35,36 y con una peor función pulmonar37. Por de evitar la colonización inicial por P. aeruginosa para otra parte, se ha evidenciado la existencia de factores ge- impedir su progresión y la infección crónica. En estas néticos secundarios, no relacionados con el gen CFTR, circunstancias, el control con antimicrobianos es mucho capaces de modular el fenotipo clínico38,39.
más complicado, ya que, además, se favorece el desa- En los primeros momentos, la colonización por P. ae- rrollo y la acumulación de resistencias.
ruginosa se asocia con una pequeña reducción de lafunción pulmonar y peores parámetros radiológicos y Evaluación microbiológica de la colonización-
clínicos39. Esta colonización no parece ejercer un efecto infeccion pulmonar por Pseudomonas aeruginosa
negativo rápido sobre la función pulmonar y es necesa-rio un aumento de la densidad bacteriana y una cronifi- El estudio microbiológico de las secreciones respira- cación del proceso para que se manifieste un claro dete- torias de los pacientes con FQ permite la definición del rioro de la función respiratoria3. Se ha comprobado que patrón de colonización y el estudio de sensibilidad a los el cambio del morfotipo no mucoide al mucoide se co- antimicrobianos de los patógenos identificados. Habi- rrelaciona con producción de anticuerpos, se acompaña tualmente, el estudio microbiológico se debe realizar en de cambios importantes en los parámetros pulmona- el esputo, aunque en los casos en los que no es posible res40-42 y se asocia con una mayor mortalidad43,44. Por el obtener esta muestra se pueden utilizar aspirados bron- contrario, en los pacientes en los que no se produce la quiales o muestras retrofaríngeas. Eventualmente se uti- conversión a morfotipos mucosos de P. aeruginosa la lizarán lavados broncoalveolares. El valor diagnóstico función pulmonar se mantiene relativamente estable45.
de la muestra retrofaríngea es inferior al del esputo, y el La persistencia de P. aeruginosa con recuentos elevados lavado broncoalveolar se reservará para la valoración de en el tracto respiratorio se asocia con mayor deterioro nuevos tratamientos o en pacientes con mala evolución respiratorio y mayor número de exacerbaciones46.
y sin respuesta al tratamiento53,54. Recientemente, se hacomprobado la utilidad del esputo inducido en el pa-ciente con FQ y la ausencia de riesgos en su obtención Desarrollo de resistencia a los antimicrobianos Una de las propiedades que caracteriza el desarrollo En los pacientes en los que se haya realizado un de P. aeruginosa en el pulmón del paciente con FQ es la diagnóstico temprano de la FQ es imprescindible reali- hipermutabilidad, a diferencia de lo que acontece en las zar un seguimiento microbiológico continuo que permi- infecciones agudas por este microorganismo9. Esta pro- ta detectar la primera colonización por P. aeruginosa.
piedad, caracterizada por un aumento de la frecuencia de La utilización de antimicrobianos de forma agresiva en mutación espontánea en todo el genoma debido a defec- estos casos puede prevenir la persistencia de la coloni- tos en los sistemas de reparación del ADN47, podría ace- zación y retrasar la infección crónica11,56. Con posterio- lerar la adaptación de este microorganismo a las caracte- ridad, la presencia de P. aeruginosa con morfotipo mu- rísticas particulares del nicho pulmonar. Asimismo, coso en el cultivo microbiológico informa del inicio de puede facilitar la cronificación del proceso y el rápido la fase crónica de la infección8 que, además, requiere el desarrollo de resistencias a los antimicrobianos. Poten- tratamiento de las exacerbaciones o el tratamiento con- cialmente, la hipermutabilidad podría facilitar la evasión del sistema inmunológico, ya que el incremento de la Aunque existen controversias al respecto, para monitori- frecuencia de mutación aumenta, en teoría, la aparición zar el patrón de colonización es esencial el estudio micro- de variantes con morfotipo mucoso y variantes con es- biológico en la fase crónica de la infección, los recuentos tructura antigénica modificada por la alteración de la es- bacterianos, la sensibilidad de los distintos microorganis- tructura del lipopolisacárido y la pérdida de la síntesis mos, incluyendo P. aeruginosa y los diferentes morfotipos, del antígeno O48,49. Este proceso se desarrolla como res- para guiar el tratamiento antimicrobiano57. En general, puesta al estrés nutricional y a la hipoxia medioambien- el tratamiento con antimicrobianos en las exacerbacio- tal50. El crecimiento en biopelículas y la compartimenta- nes se realizará tomando como referencia los resultados lización del nicho ecológico favorece la coexistencia de de sensibilidad de los microorganismos encontrados en diferentes variantes de P. aeruginosa que pueden identi- el último cultivo microbiológico58. Por el momento no ficarse en los cultivos de las secreciones respiratorias51.
existen trabajos prospectivos o análisis retrospectivos La hipermutabilidad de P. aeruginosa en el pulmón que evalúen las ventajas de esta actitud frente al trata- del paciente con FQ y el alto inóculo bacteriano facili- tan la presencia de mutantes resistentes a los antimicro- La frecuencia con la que se debe realizar el estudio bianos, que son fácilmente seleccionados durante el tra- microbiológico también es objeto de controversia. La tamiento. Se ha comprobado un mayor porcentaje de realización del cultivo de esputo en el paciente con FQ aislados de P. aeruginosa resistentes en pacientes con es costosa y laboriosa, y se cuestiona la utilidad de los FQ que en los aislados de otra procedencia9,52. También, datos ofrecidos para el seguimiento del paciente51,57,59.
la acumulación de resistencias a diferentes antimicro- En los pacientes sin evidencias de colonización por P. bianos (multirresistencia) es un hecho habitual en las aeruginosa se recomienda un cultivo mensual o, como SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 4 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA mínimo, trimestral de las secreciones respiratorias con sentido, recientemente se ha planteado la utilidad de las el fin de detectar la colonización inicial por este micro- técnicas de E-test y también de la difusión con discos, no organismo y empezar el tratamiento temprano con anti- sólo como herramientas útiles para la detección de las ce- microbianos60. En el resto de los pacientes, el cultivo pas hipermutadoras, sino también para la interpretación del esputo debe realizarse siempre que se produzcan de los resultados de sensibilidad, ya que permiten la dife- exacerbaciones o al menos una vez cada 2 o 3 meses en renciación de estos 2 efectos mencionados a través de la los períodos en que no existan exacerbaciones51,58,59. En documentación cuali y cuantitativa de la presencia de general, no se recomienda la realización de la tinción de subpoblaciones de mutantes resistentes69. Gram, ya que no aporta información importante para el También se discute la utilidad de los métodos de ruti- tratamiento de estos pacientes y no modifica la acepta- na tradicionales utilizados en los laboratorios de micro- ción o el rechazo de las muestras de esputo en esta afec- biología, ya que siempre se trabaja con bacterias planc- ción61. Antes de proceder al cultivo del esputo, debe tónicas y no con las que están en crecimiento en fluidificarse y homogeneizarse. La siembra debe incluir biopelículas59,70. Se ha constatado la mayor resistencia medios selectivos y/o diferenciales para el aislamiento de P. aeruginosa a los antimicrobianos cuando ésta se de S. aureus, H. influenzae y B. cepacia, además de los desarrolla en biopelículas71,72 y se especula con la nece- medios generales y diferenciales para bacilos gramne- sidad de hacer crecer P. aeruginosa en anaerobiosis o gativos. Se recomienda, siempre que sea posible, la rea- con baja tensión de oxígeno, mimetizando las condicio- lización de recuentos de los diferentes patógenos, sobre nes de su crecimiento en el pulmón del paciente con todo en las exacerbaciones o cuando se precise docu- FQ59,73. Recientemente se ha propuesto un método de mentar la efectividad del tratamiento antimicrobiano62.
estudio de sensibilidad que remeda el crecimiento en La realización de recuentos puede facilitar el aislamien- biopelículas y que puede aproximar la situación real en to de patógenos que estén en baja proporción y la detec- la que se encuentran los antimicrobianos en contacto ción de un mayor número de morfotipos59. El incremen- con P. aeruginosa71. Asimismo, se cuestionan los dife- to de los recuentos bacterianos y el aumento de rentes puntos de corte utilizados en la interpretación del morfotipos se han relacionado con un mayor deterioro antibiograma para definir las categorías clínicas sensi- ble, intermedia y resistente, sobre todo en los casos en En el estudio de sensibilidad deben estar representa- los que se utilice antibioterapia por vía inhalada. Todas dos todos y cada uno de los diferentes morfotipos de P. estas dificultades se trasladan a los estudios de sinergia, aeruginosa identificados en el cultivo62,63. La elección a su interpretación y a su correlación con los resultados del método para el estudio de sensibilidad continúa observados en los pacientes70. Por todo ello, es necesa- siendo objeto de debate, aunque existe el consenso en la rio continuar con la estandarización de las pruebas de prolongación de la incubación de las pruebas hasta 24 h sensibilidad de P. aeruginosa a los antimicrobianos y su para facilitar el crecimiento de las variantes mucosas y interpretación en el laboratorio de microbiología. de las colonias denominadas small colony variants. Losmétodos recomendados para el estudio de sensibilidad Patrones microbiológicos de la colonización-
son aquellos que permiten el cálculo de la concentra- infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa
ción mínima de antimicrobiano que es capaz de inhibir Concepto de colonización-infección pulmonar el crecimiento bacteriano (concentración mínima inhibi- por P. aeruginosa en la fibrosis quística toria [CMI]), entre ellos la microdilución (preferentemen-te utilizada en los sistemas automáticos) y la dilución en En este documento la interacción entre P. aeruginosa agar22. Estos métodos se consideran de referencia en la y el paciente con FQ se califica normalmente como co- valoración de cualquier otro sistema de estudio de sen- lonización-infección. Con este término se expresa la sibilidad. Sin embargo, no todos los sistemas automáti- ambivalencia patogénica de este microorganismo en cos comerciales que utilizan la técnica de microdilución este tipo de enfermos. Normalmente, el término coloni- han demostrado su idoneidad22,64-66. Por el contrario, sí zación se refiere al desarrollo bacteriano sobre una su- se ha validado el sistema Epsilon-test (E-test) para el perficie, sin que del establecimiento de la población re- estudio de la sensibilidad de P. aeruginosa de pacientes sultante se derive necesariamente la producción de con FQ67. Recientemente se ha constatado la dificultad efectos lesivos aparentes74. Aunque el término infección añadida que plantea el estudio de la sensibilidad a los se utiliza normalmente para expresar un efecto patogé- antimicrobianos en las cepas de P. aeruginosa hipermu- nico derivado de la invasión microbiana de tejidos, en el tadoras68. Debido a la enorme tasa de generación espon- caso de la FQ la invasión tisular por P. aeruginosa es tánea de mutantes resistentes a todos los antimicrobianos, excepcional8, y el término infección significa un efecto resulta difícil distinguir la resistencia real (producida patogénico derivado de la presencia de determinados por la selección de mutantes resistentes durante exposi- microorganismos. Se trata, en suma, de una coloniza- ciones previas al antimicrobiano) de la producida por la ción con efectos patogénicos. Así, la colonización-in- selección de mutantes durante el propio ensayo de sen- fección de P. aeruginosa en la FQ es la consecuencia sibilidad cuando se utiliza la técnica de microdilución.
patogénica de la colonización de una gran superficie Es importante diferenciar estos 2 efectos sobre la resis- mucosa y de la secreción bronquial adjunta con una tencia a antimicrobianos, ya que al contrario de lo que gran densidad de células bacterianas por unidad de su- ocurre con el primero, el segundo puede suprimirse con perficie/volumen, lo que se traduce en una enorme masa el uso de combinaciones de antimicrobianos68. En este microbiana asociada al pulmón del enfermo.
SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 5 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Esta masa bacteriana, estimada en más de 1010 célu- cultivo11, y c) la erradicación de P. aeruginosa tras el las por gramo de tejido en el paciente adulto8,62, está so- tratamiento antimicrobiano. Sin embargo, la coloniza- metida de forma permanente a procesos de metabolis- ción inicial suele seguirse de cultivos positivos o inter- mo y replicación celular, así como de catabolismo y autolisis. Aun sin iniciarse ningún proceso de virulencia La reaparición de un cultivo positivo con P. aerugi- activa por parte del microorganismo colonizador (que nosa tras 1 año de cultivos negativos después de finali- permanece epimucoso, “externo” a los tejidos del hués- zar el tratamiento antimicrobiano debe manejarse a to- ped), la mera presencia de esta enorme masa celular dos los efectos como si se tratase de una colonización bacteriana, con frecuencia rodeada de sus propios bio- polímeros (alginato) debe tener efectos patogénicos75,76.
En primer lugar, los efectos de carácter físico reducen el Colonización esporádica o intermitente. Se produce acceso de oxígeno a los alvéolos pulmonares. En segun- después de una colonización inicial por P. aeruginosa y do lugar, los procesos de metabolismo y crecimiento se expresa a través de cultivos consecutivos intermitente- bacteriano demandan un aporte significativo de sustan- mente positivos y negativos51, pero aún sin signos de in- cias como oxígeno, agua y nutrientes orgánicos e inor- fección o respuesta inmunológica patente. Utilizando un gánicos, que necesariamente se obtienen a expensas de criterio microbiológico, sería aquella situación en la que reducir los que estarían disponibles para el huésped durante un período de 6 meses, a partir de la coloniza- si no existiese colonización pulmonar. En tercer lugar, ción inicial, se detecte sólo un cultivo positivo para P. los procesos de catabolismo y autolisis bacteriana lle- aeruginosa de entre, al menos, 3 cultivos realizados con van asociada la liberación tanto de pequeñas moléculas diferencia de, al menos, un mes entre ellos (tabla I). La como de macromoléculas (como proteínas, oligosacári- colonización esporádica no debe considerarse sólo como dos, fragmentos de peptidoglicano) con potenciales expresión de verdaderas eliminaciones y recolonizacio- efectos bioactivos sobre el huésped, incluyendo la esti- nes con la misma o distinta cepa pionera. En realidad, mulación de procesos proinflamatorios locales8,77.
más comúnmente refleja: a) una colonización permanen- Los 3 efectos mencionados, producidos por altos valo- te con bajos valores cuantitativos, que puede por azar no res de colonización, se podrían calificar como de patogé- ser detectada en algunos cultivos, y b) colonizaciones in- nesis pasiva, ya que no implican la expresión específica trapulmonares secundarias (a partir de la zona inicial- de mecanismos de virulencia bacteriana. Sabemos que mente colonizada) en distintas zonas pulmonares, con los altos valores de colonización facilitan, además, sólo heterogeneidad de la procedencia de las muestras que se por razones estadísticas, la aparición ocasional de varian- cultivan, algunas de ellas representativas de zonas libres tes bacterianos con alta resistencia a antimicrobianos y, de colonización. En la colonización esporádica, es fre- probablemente, de variantes con hiperexpresión de meca- cuente obtener en los cultivos positivos cepas mucosas y nismos de virulencia capaces éstos de patogenia activa.
variabilidad en los morfotipos coloniales11.
Por las anteriores razones, no es fácil distinguir coloniza-ción patogénica de infección, pero, en todo caso, parece Colonización con infección broncopulmonar. Es la obvio que la reducción terapéutica de la masa bacteriana asociación de colonización inicial o esporádica junto debe resultar beneficiosa para el huésped.
con signos clínicos o inmunológicos de infección. Porlas razones antes mencionadas (colonización inicialcríptica), se puede diagnosticar como “colonización con infección broncopulmonar” a un paciente que, incluso Colonización inicial (primocolonización o coloniza- con cultivos negativos, tiene una respuesta inmunológi- ción pionera). Corresponde al primer contacto entre P. aeruginosa y el huésped, que se traduce en un primercultivo positivo, pero sin evidencia de clínica de infec- Colonización crónica. Los cultivos son siempre posi- ción, ni de aparición de anticuerpos específicos (tabla tivos para P. aeruginosa, o en aquella situación en la I). La colonización inicial suele producirse por cepas no que durante un período de 6 meses se obtienen al menos mucosas, y no existe diversidad de morfotipos colonia- 3 cultivos positivos para P. aeruginosa en muestras se- les ni alta resistencia a los antimicrobianos24,25,78. En ge- paradas entre sí por al menos un mes (tabla I). Durante neral, un cultivo positivo implica que la colonización ha este período la respuesta inmunológica es consistente alcanzado un grado cuantitativo suficiente para ser de- con la colonización por P. aeruginosa. Ésta es la situa- tectada, aunque con frecuencia los recuentos son bajos.
ción habitual durante los períodos avanzados de la en- La presencia de cultivos negativos después de la detec- fermedad; en la colonización crónica suelen aparecer ción de un primer cultivo positivo puede indicar: a) una colonias mucosas y una diversidad de morfotipos27,51.
colonización inicial abortada, esto es, que ha sido eli- La colonización crónica se produce generalmente por la minada de forma espontánea, ya que no todas las cepas progresiva evolución genética adaptativa de un clon de P. aeruginosa que entran en contacto con el huésped bacteriano a las condiciones ecológicas del medio endo- tendrían igual capacidad de colonizar77; b) una coloni- bronquial del paciente con FQ, en el que llega a espe- zación inicial críptica, que indicaría que se ha produci- cializarse. Esta evolución conduce a la producción de do colonización en algún lugar del pulmón cuyas secre- una gran masa bacteriana que, como hemos visto, indu- ciones no están representadas en la muestra cultivada, o ce las consecuencias patogénicas de la colonización.
que está en tan escaso número que no se recupera en el Las exacerbaciones agudas en el curso de la coloniza- SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 6 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Patrones y criterios microbiológicos en la colonización-infección pulmonar por Pseudomonas aeruginosa en el paciente
con fibrosis quística
Infección-colonización
Definición
Criterio microbiológico
Comentarios
Suelen ser cepas con colonias no mucosas, infección o respuesta inmunológica patente sangre sucesivas separadas, al menos, por 3 meses Cultivos positivos persistentes Detección, en un período de consistente con la presencia de P. aeruginosa ción crónica, de causa mal conocida, y en las que no se titución. En términos operativos, debemos entender puede excluir la aparición transitoria de variantes bacte- como erradicación la consecución durante un año de al rianas de mayor virulencia, suelen coincidir con aumen- menos 3 cultivos negativos sucesivos a la terapia, sepa- tos de la masa bacteriana total o con variaciones antigé- rados entre ellos por, como mínimo, un mes (tabla I).
No obstante, la aplicación de métodos moleculares ensituaciones de cultivos positivos tras este período puede Infección broncopulmonar crónica. Se caracteriza revelar falsas erradicaciones o incluso nuevas coloniza- por la aparición de signos clínicos de infección o incre- mento de títulos de anticuerpos durante el curso de una La erradicación implica la eliminación de todos los colonización crónica. Los cultivos presentan las mismas “núcleos germinales”, esto es, de aquellos grupos de cé- características que durante la colonización crónica. En lulas microbianas asentadas en las zonas con mayores los pacientes sin cultivos microbiológicos puede utili- recursos nutritivos. Probablemente estas células se en- zarse la detección de anticuerpos en muestras de sangre cuentran preferentemente en situación yuxtamucosa.
Éstas son una parte importante de las células intralumi-nales, producto de la multiplicación de las anteriores,aunque éstas también mantengan capacidades reproduc- Conceptos de erradicación y aclaramiento bacteriano tivas de menor eficiencia. Podríamos, pues, esperar que la erradicación precisara altas concentraciones antibióti- La aplicación de la terapia antimicrobiana en la FQ cas yuxtamucosas, que deben conseguirse preferente- va destinada idealmente a la eliminación de la coloniza- mente por la llegada de los antimicrobianos por vía sis- ción e infección por P. aeruginosa3,10,80-83. El término de témica. Sólo es posible esperar la erradicación en los erradicación indica “quitar hasta la raíz” la población estadios de colonización inicial; más raramente, en la bacteriana, esto es, eliminarla sin posibilidad de recons- fase de colonización-infección esporádica11. Si existe SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 7 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA una población intraluminal importante, la eliminación de Criterios de uso de antimicrobianos en la infección-
las células de los núcleos germinales será inmediata- colonización por Pseudomonas aeruginosa en el
mente reemplazada por la instalación en estos nichos de paciente con fibrosis quística. Estratificación de
estas células intraluminales. En principio, la probabili- objetivos terapéuticos
dad de obtener una erradicación es inversamente propor- Como se detallará en ulteriores apartados, el uso de cional a la masa microbiana presente en el pulmón, pero antimicrobianos durante la colonización y la infección es muy baja a partir de un inóculo determinado. Los inó- por P. aeruginosa requiere la consideración puntual, en culos bacterianos muy altos son difícilmente erradicados cada fase de la enfermedad, del balance de beneficios por los antimicrobianos, incluso en condiciones in vitro. clínicos para el paciente en su situación actual y de los Las razones que explican este fenómeno (llamado posibles riesgos para su evolución futura. En muchas “efecto de inóculo” en el argot microbiológico) son va- infecciones invasivas en otros tipos de pacientes inmu- rias. En primer lugar, la posibilidad de aparición de mu- nocompetentes, la mera inhibición de la replicación tantes resistentes es proporcional a la densidad absoluta bacteriana suele ser suficiente para desequilibrar a favor de células bacterianas: a partir de una determinada den- del huésped la evolución del proceso. No es éste el caso sidad (109/ml) dicha probabilidad se acerca al 100% en en el enfermo con FQ. Debe quedar bien claro que en la mayor parte de los tratamientos que usan antimicro- esta enfermedad el objetivo general del tratamiento an- bianos en monoterapia, especialmente si se trata de ce- timicrobiano es la consecución de la máxima reducción pas hipermutadoras. En segundo lugar, y esta razón es posible en la masa celular de P. aeruginosa3,10,80-83. aún más poderosa que la anterior, incluso en ausencia Este objetivo implica la necesidad de utilización pre- de resistencia mutacional, cuando el inóculo bacteriano ferente de fármacos que provoquen muerte bacteriana es suficientemente elevado, una parte de la población (bactericidas) y, si es posible, bactericidas de acción rá- bacteriana expuesta al antimicrobiano se encuentra en pida, de manera que no se permita la selección de me- estado de “tolerancia fenotípica”, esto es, en una situa- canismos de defensa (mecanismos de resistencia), como ción fisiológica, muy frecuente pero no exclusiva de las enzimas inactivantes o bombas de expulsión activa de biopelículas microbianas, en la que no se ejerce el efec- antimicrobianos. Es necesario recordar que algunos an- to bactericida: la bacteria no muere y, por tanto, pervive timicrobianos bactericidas, como los β-lactámicos (p.
al tratamiento, y puede reconstituir la población original ej., ceftazidima) consiguen la muerte bacteriana sólo al final de éste84. En tercer lugar, la presencia de gran- tras un tiempo prolongado de contacto con la bacte- des masas microbianas suele coincidir con estados ria87,88. Hace falta alcanzar para ello una concentración avanzados de la FQ, con alteraciones anatómicas y ex- inhibitoria suficiente, pero el aumento de la dosis (de la tensa compartimentalización de los espacios coloniza- concentración local de antimicrobiano) no se refleja en dos, en las que no se puede asegurar una interacción la producción de una mayor mortalidad bacteriana. En adecuada del antimicrobiano con todas las células mi- otros casos, la mortalidad se produce de forma rápida y crobianas47,72. En conclusión, la consecución de la erra- proporcional a la dosis, como con los aminoglucósidos dicación bacteriana en el curso de la colonización cróni- (p. ej., tobramicina)87,88. En las fluoroquinolonas (p. ej., ca en la FQ es un objetivo inalcanzable en la mayor ciprofloxacino), con acción bactericida un poco más parte de los casos. En este contexto, es necesario com- lenta, la actividad bactericida es también proporcional a prender que los cultivos negativos obtenidos en el curso la dosis pero, paradójicamente, dosis muy elevadas pue- de la antibioterapia o inmediatamente posteriores a ella, den resultar menos eficaces, ya que existe una “concen- particularmente si se han utilizado antimicrobianos tó- tración óptima bactericida” que no debe superarse89,90.
picos (inhalados) no significan, como podría parecer a En las polimixinas (p. ej., colistina) la acción bacterici- primera vista, verdadera erradicación. Lo más probable da es también rápida, aunque algo más lenta, y su efecto es que reflejen recuentos bacterianos reducidos, y/o di- es proporcional a la dosis91. Es necesario recordar aquí ficultad para el crecimiento bacteriano en placas de cul- que las combinaciones de antimicrobianos bactericidas tivo a causa del arrastre (carry-over) de antimicrobiano suelen sumar o potenciar sus efectos en la destrucción de la población de P. aeruginosa.
Por todo lo anteriormente expuesto, hemos preferido En consecuencia, para obtener una reducción eficaz utilizar el término “aclaramiento bacteriano” para definir de la masa bacteriana el antimicrobiano debe alcanzar el objetivo alcanzable de la terapia antimicrobiana en los suficiente concentración activa en el entorno de la bac- estadios de infección-colonización crónica de la FQ, in- teria. Es esencial tener en cuenta que una parte muy im- cluyendo los períodos de exacerbación aguda. Se deno- portante del antimicrobiano administrado no llega a mina aclaramiento bacteriano a una reducción en al me- contactar con el microorganismo o sus efectos quedan nos 2 logaritmos en los recuentos de P. aeruginosa reducidos por las condiciones locales del medio endo- cuando se comparan cultivos inmediatamente anteriores bronquial, por ejemplo, por unión a macromoléculas o y posteriores al tratamiento28,85,86. En cultivos no cuantita- anaerobiosis. El objetivo de obtener un efecto bacterici- tivos, el aclaramiento puede observarse ocasionalmente da obliga a utilizar las dosis más altas posibles. En todo como una patente reducción de la densidad de cultivos, y caso, no debe esperarse una respuesta eficaz en la re- más raramente por la aparición de cultivos negativos. El ducción de la masa celular bacteriana hasta después de aclaramiento bacteriano cumple el objetivo esencial de sucesivas exposiciones a antimicrobianos bactericidas, reducir la masa bacteriana responsable de los efectos pa- correctamente espaciadas en el tiempo. No sólo porque togénicos de la colonización-infección crónica.
la alta densidad celular implica que una parte de las cé- SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 8 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Fig. 1. Secuencia de la colonización e
infección por Pseudomonas aeruginosa
en los pacientes con fibrosis quística y
tratamiento antimicrobiano en fun-
ción de los objetivos teóricos. 1) Pre-
vención de la colonización inicial; 2)
erradicación de la colonización inicial;
3) aclaramiento e intento de erradica-
ción de la colonización intermitente; 4)
aclaramiento de la masa bacteriana en
la colonización-infección crónica; 5)
aclaramiento de la masa bacteriana en
las exacerbaciones.
lulas microbianas no entren en contacto con el antimi- del parénquima pulmonar. Se persigue retrasar y/o preve- crobiano, sino también porque una parte de las células nir el daño tisular, mejorar la función respiratoria y la correctamente expuestas se encuentran en fase refracta- evolución clínica de estos pacientes. El carácter de “in- ria a la muerte, en “tolerancia fenotípica”, ya revisada fección” crónica y la necesaria administración de antimi- en anteriores párrafos. En ausencia de antimicrobianos crobianos durante períodos prolongados (décadas en mu- (suficientes intervalos entre dosis o entre ciclos), estas chos casos), unida a la extraordinaria capacidad de P. células readquieren la capacidad de morir cuando son aeruginosa para desarrollar resistencias a cualquier anti- enfrentadas con fármacos bactericidas.
microbiano, determina la necesidad de considerar el de- Como recapitulación, los objetivos teóricos y las es- sarrollo de multirresistencia a medio o largo plazo como trategias de uso de antimicrobianos en el tratamiento de una de las principales limitaciones para el control de la la enfermedad pulmonar por P. aeruginosa en la FQ son colonización pulmonar crónica por este microorganismo.
Las estrategias de tratamiento antimicrobiano deben con-templar, además del beneficio inmediato producido tras – Prevención de la colonización inicial. Requiere tra- su administración, medido por criterios clinicomicrobio- tamiento sistémico, generalmente por vía oral. En la ac- lógicos, la repercusión a medio o largo plazo sobre el de- sarrollo de resistencias y sus consecuencias para el pa- – Erradicación de la colonización inicial. Requiere tra- ciente. Se pueden distinguir 4 situaciones distintas que tamiento sistémico, generalmente por vía oral con fárma- requieren una aproximación terapéutica diferente10,92: cos con buena biodisponibilidad, y asociación con terapialocal (antimicrobianos inhalados). Alternativamente puede – Tratamiento profiláctico. Establecido inicialmente utilizarse la vía intravenosa con o sin tratamiento inhalado.
para prevenir la colonización por S. aureus, es objeto de – Aclaramiento e intento de erradicación de la colo- una gran controversia y no es una práctica recomendada nización intermitente o esporádica. Es difícil de diferen- ya que el tratamiento continuado con antimicrobianos ciar del caso anterior, requiere tratamiento sistémico antiestafilocócicos se asocia, en un elevado porcentaje (generalmente por vía oral) y probablemente asociación de pacientes, con adquisición de P. aeruginosa, espe- con terapia local (por vía inhalada).
cialmente en los primeros 6 años de vida31,93,94. El uso – Aclaramiento de la masa bacteriana en la coloniza- profiláctico de antimicrobianos para prevenir la coloni- ción-infección crónica. Requiere tratamiento local (por zación inicial por P. aeruginosa sólo se ha empleado vía inhalada) y ocasionalmente (¿periódicamente?) aso- con este fin de forma anecdótica sin que queden claros ciación con tratamiento sistémico (generalmente por vía los beneficios derivados de su utilización83.
oral) o intravenoso cuando existe un deterioro progresi- – Tratamiento en la fase de colonización inicial. Debe instaurarse lo antes posible y de forma contunden- – Aclaramiento de la masa bacteriana en las exacer- te, ya que si existe una oportunidad de erradicar por baciones agudas durante la infección crónica. Requiere completo P. aeruginosa de las vías respiratorias de los tratamiento sistémico (vía oral o intravenosa, depen- pacientes con FQ ésta se produce durante la etapa ini- diendo del estado clínico del paciente). En ocasiones se cial de colonización, antes de que se desarrolle la colo- asocia con terapia local (vía inhalada).
nización crónica característica11,56. Esto se debe a queen los estadios iniciales el inóculo bacteriano en el pul-món del paciente con FQ es menor y, sobre todo, a que Fundamentos del tratamiento antimicrobiano
las cepas de P. aeruginosa presentan características en el paciente con fibrosis quística
convencionales y no las típicas en estos pacientes (ce- Dado que P. aeruginosa no puede erradicarse una vez pas mucosas, hipermutadoras o resistentes a múltiples que se ha establecido la infección crónica, el fin principal antimicrobianos) que dificultan enormemente su erradi- de la administración de antimicrobianos en estos pacien- cación. Algunas publicaciones ponen de manifiesto que tes es reducir la carga bacteriana y, como consecuencia el uso de tratamientos iniciales agresivos consigue erra- de ello, la respuesta inflamatoria y la producción de enzi- dicar P. aeruginosa, por lo que los cultivos para este mi- mas bacterianas y proteasas que ocasionan el deterioro croorganismo permanecen negativos incluso varios años SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 9 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA después de completado el tratamiento antimicrobiano.
en relación con la esperanza de vida, no se han contrasta- Aunque se han propuesto diversas pautas, por el mo- do mediante ensayos clínicos controlados con la terapia mento no existe un régimen estándar utilizado con este convencional, en la que el tratamiento intravenoso se utili- fin11,28,34,95,96. En un principio los pacientes eran tratados za únicamente en las exacerbaciones105. Otra estrategia es con antimicrobianos intravenosos durante 2 semanas.
la inhalación continua de antimicrobianos como colistina Aunque la mayoría de los pacientes presentaban culti- (1-3 millones de U/12 h) o tobramicina (80 mg/12 h).
vos de esputo negativos al final del tratamiento, la erra- Ambas pautas presentan un efecto beneficioso en el curso dicación se objetivaba en una escasa minoría, y la casi evolutivo de la infección crónica por P. aeruginosa106,107.
totalidad permanecía colonizada a los 6 meses97. Más Más recientemente, la introducción de una formulación de recientemente se han propuesto otros regímenes tera- tobramicina no fenólica para inhalación (300 mg/12 h) ha péuticos que incluyen un único antimicrobiano por vía abierto nuevas expectativas a esta estrategia, ya que su uti- oral (ciprofloxacino)98-100 o por vía inhalada (colistina o lización en ciclos de 28 días (ciclos on-off) ha demostrado la formulación de tobramicina no fenólica)3,100,101, que una clara mejoría en la función pulmonar y una disminu- en la actualidad se han visto desplazados por el trata- ción de la densidad de P. aeruginosa en el esputo108.
miento combinado de terapia oral e inhalada3,56,102. La – Tratamiento de la exacerbación respiratoria aguda. duración del tratamiento no está estandarizada y puede Conceptualmente el tratamiento debe consistir en la re- variar desde 3-4 semanas hasta 6-12 meses.
ducción inmediata del inóculo bacteriano, con frecuen- – Tratamiento de la colonización crónica. Se denomi- cia incrementado sobre los valores habituales81. Para este na también de mantenimiento o supresivo crónico10. Una fin es necesario el uso de terapias agresivas por vía intra- vez instaurada la colonización pulmonar crónica por P. venosa10,109 excepto en las exacerbaciones leves, en las aeruginosa resulta virtualmente imposible, al menos con que se eligen fármacos por vía oral. Hasta el momento la perspectiva actual, su erradicación completa. El objeti- no se ha contrastado la eficacia de los antimicrobianos vo del tratamiento una vez alcanzado este estadio es mi- por vía inhalada para este propósito. En la vía intraveno- nimizar el efecto deletéreo a medio o largo plazo provo- sa suele utilizarse una penicilina semisintética (piperaci- cado por la persistencia de este microorganismo. El daño lina o ticarcilina), una cefalosporina antipseudomónica pulmonar progresivo producido por la inflamación conti- de tercera generación (ceftazidima o cefepima), un mo- nua, incluso en ausencia de exacerbaciones, determina la nobactam (aztreonam), o un carbapenem antipseudomó- necesidad de establecer tratamientos de mantenimiento nico (imipenem o meropenem, pero no ertapenem), en destinados a reducir de forma sostenida la carga bacteria- combinación con un aminoglucósido (en general, tobra- na y, por tanto, la consecuente respuesta inflamatoria. Se micina) durante 2-3 semanas83,109,110. No obstante, los ha demostrado que el tratamiento supresivo crónico (in- microorganismos responsables de la exacerbación pue- cluso en ausencia de exacerbaciones) no sólo evita el de- den ser distintos en cada etapa de la vida. Así, en la po- terioro de la función pulmonar sino que también puede blación de pacientes en la edad de la lactancia o preesco- favorecer su recuperación103,104. Sin embargo, existen di- lar, las exacerbaciones suelen corresponder con más ferencias de opiniones entre la idoneidad de las distintas frecuencia a reinfecciones y cursan en forma de bron- opciones para conseguir este fin, tratamiento continuo o quiolitis o bronquitis, correspondiendo los aislamientos en ciclos periódicos administrados en forma de aerosoles, con mayor frecuencia a S. aureus y H. influenzae. En el por vía oral o intravenosa, que se discutirán posterior- caso de pacientes de mayor edad, se asocian con mayor frecuencia a P. aeruginosa, aunque este agente tampoco Se han establecido algunas pautas de forma empírica debe excluirse en pacientes lactantes o preescolares.
que parecen producir un beneficio sobre la estabilidad de No se han establecido criterios claros que definan la la función pulmonar y la mortalidad. Algunas unidades exacerbación respiratoria. Normalmente se acepta que de FQ han promovido el tratamiento antimicrobiano in- si el paciente presenta 2 o más de los síntomas o signos travenoso con β-lactámicos de forma regular, por ejem- incluidos en la tabla II, debe instaurarse antibioterapia plo cada 3-4 meses, con independencia de la sintomato- para evitar el empeoramiento de la función pulmonar58.
logía respiratoria7. Los resultados, aunque prometedores En los casos en los que se sospeche o se haya documen- Síntomas y signos utilizados para definir las exacerbaciones en los pacientes con fibrosis quística
Síntomas
Fiebre igual o superior a 38 ºC en más de una ocasión en la Aumento de la producción del esputo y/o cambio en su color Aumento de la dificultad respiratoria y disminución de tolerancia Disminución del FEV en más de un 10% (espirometría) con respecto a volúmenes basales obtenidos en los últimos Disminución de la saturación de hemoglobina en más de un 10% Aumento de la sensación de “congestión torácica” (oximetría) con respecto a valores basales de los últimos 3 meses Modificaciones en la auscultación pulmonarAumento del atrapamiento aéreo o aparición de nuevos infiltrados Modificación o aumento de anticuerpos frente a P. aeruginosa SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 10 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Antibióticos con actividad frente a Pseudomonas aeruginosa utilizados en pacientes con fibrosis quística
Antimicrobiano
Niños (< 50 kg)
Adultos (> 50 kg)
i.v.: vía intravenosa; i.m.: vía intramuscular; ( ): vía escasamente utilizada; ND: no definido.
aExpresado como piperacilina. bNo comercializado en España. cExpresado como ticarcilina. dCorresponde a la tobramicina específica para la vía inhalatoria (TOBI, Chi-ron, Seattle, Estados Unidos).
tado la colonización crónica por P. aeruginosa debe Farmacocinética de los antimicrobianos. continuarse con la pauta de tratamiento habitual con an- Vías y sistemas de administración timicrobianos inhalados111 y añadirse antimicrobianos La farmacocinética de los antimicrobianos en el pa- eficaces frente a P. aeruginosa por vía oral o intraveno- ciente con FQ difiere algo de la que es característica de sa, durante 2-3 semanas112. En el caso de que se utililice individuos que no presentan esta enfermedad. La bio- la vía oral, debe intentar espaciarse el intervalo entre disponibilidad y la fijación a proteínas plasmáticas no cada ciclo de tratamiento al menos 3 meses con el fin de se modifican de forma clínicamente significativa en los reducir las posibilidades de aparición de resistencias.
pacientes con FQ. Sin embargo, estos pacientes con FQ En caso necesario, puede recurrirse a la vía intravenosa.
presentan un volumen de distribución (Vd) comparati- Los antimicrobianos con actividad frente a P. aerugino- vamente elevado para los fármacos hidrosolubles como sa utilizados en los pacientes con FQ se recogen en la β-lactámicos y aminoglucósidos con respecto a la po- tabla III. Asimismo, en la tabla IV se indican los antimi- blación que no presenta la enfermedad. En principio, se crobianos con escasa o nula actividad frente a P. aerugi- atribuía esta diferencia a la desnutrición habitual en es- nosa pero que se utilizan, solos o en asociación, con los tos enfermos y, por tanto, a la escasez de tejido adiposo indicados en la tabla III frente a la colonización-infección y al incremento de la masa de tejido magro por kg de por B. cepacia, S. maltophilia o Achromobacter spp.
peso corporal113. No obstante, en el caso de los β-lactá- Antibióticos con escasa actividad frente a Pseudomonas aeruginosa utilizados en pacientes con fibrosis quística colonizados
por Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia o Achromobacter xylosoxidans
Antimicrobiano
Niños (< 50 kg)
Adultos (> 50 kg)
i.v.: vía intravenosa; i.m.: vía intramuscular; (): vía escasamente utilizada; ND: no definido.
aExpresado como sulfametoxazol.
SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 11 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Parámetros farmacocinéticos de los antimicrobianos frecuentemente utilizados en las exacerbaciones de la fibrosis quística
asociadas a Pseudomonas aeruginosa
Fármaco
(mgah/l)
; AUC: área bajo la curva de concentraciones plasmáticas; t : semivida de eliminación; Vd: volumen de distribución; FP: fijación a proteínas plasmáticas; Cl: aclaramiento; U: excreción urinaria. aVolumen de distribución relativo a la biodisponibilidad.
micos y aminoglucósidos, que se distribuyen principal- (esencialmente las isoformas CYP1A2 y CYP2C8 pero mente en el compartimiento central del organismo (agua no a las isoformas CYP2C9 y CYP3A4) y fase II, sólo plasmática e intersticial de tejidos vascularizados) es es- tiene relevancia en el caso de antimicrobianos que se eli- perable un aumento del Vd cuando se normaliza al peso minan en parte o en su totalidad por metabolismo hepáti- corporal. Algunos autores han considerado la posibilidad co. Éste es el caso del cotrimoxazol, las fluoroquinolonas de que este parámetro fuese el habitual, siempre y cuan- y algunas penicilinas como la cloxacilina114.
do el Vd se adecuase al índice de masa magra corporal y En la tabla V se recogen los parámetros farmacocinéti- no al peso corporal total114. Sin embargo, diversos ensa- cos de los antimicrobianos utilizados con más frecuencia yos clínicos controlados realizados en pacientes con FQ en las exacerbaciones de FQ120-133. A partir de estos datos muestran un incremento del valor del Vd, expresado en puede realizarse una estimación de la difusión tisular de l/kg115. Desde un punto de vista práctico, en los pacien- los distintos tratamientos que, por otro lado, se concreta tes con FQ el estado nutricional debe considerarse un en las concentraciones recogidas en parénquima pulmo- factor determinante para estimar el Vd (expresado en nar en los diversos estudios realizados (tabla VI). l/kg). En los pacientes bien nutridos, con una cantidad En los pacientes con FQ, al menos con los β-lactámi- aceptable de tejido graso, el Vd debe ser inferior y tam- cos y los aminoglucósidos, se incrementa un 20-30% la bién las dosis de antimicrobianos por kg de peso corpo- posología habitual utilizada por vía oral y parenteral114.
ral utilizadas para el tratamiento de las exacerbaciones, En el caso de los aminoglucósidos, el problema más im- en comparación con los pacientes más desnutridos.
portante cuando se administran por vía parenteral, es Otra alteración en este tipo de pacientes es la elevación que para conseguir concentraciones eficaces en el espu- del aclaramiento (Cl) de muchos fármacos. Se han consi- to es preciso recurrir a dosis que pueden ser tóxicas a derado diferentes causas para explicar esta alteración, en- escala renal o coclear, circunstancia que se agrava por tre ellas el incremento del aclaramiento renal (Cl ), el in- la prolongación del tratamiento en estos pacientes. Por cremento del grado de filtración glomerular (GFR), la ello, la administración inhalada de los aminoglucósidos disminución de la fijación a las proteínas del plasma, la comporta ventajas que deben tenerse en cuenta, como disminución de la reabsorción tubular y el incremento del son: a) una menor exposición sistémica al antimicrobia- aclaramiento extrarrenal (metabolismo y vías de elimina- no; b) la necesidad de administrar una dosis menor con ción no renal). En los β-lactámicos, la función renal de- disminución de la toxicidad, y c) la consecución de con- sempeña un papel importante en el perfil farmacocinéti- centraciones más elevadas localmente. Las concentra- co, ya que en su mayoría se eliminan a través del riñón.
ciones séricas de tobramicina tras la administración por Los resultados de los diversos ensayos en los que se estu- vía inhalatoria (300 mg) son, de media, inferiores a 1 dia la función renal de los pacientes con FQ no han mos- µg/ml, mientras que las que se alcanzan en el esputo trado diferencias en el aclaramiento renal cuando se com- pueden superar los 1.200 µg/ml134. Estos valores justifi- para con el resto de la población116-119. En cualquier caso, can la baja toxicidad que presenta la vía inhalada y que, tanto el GFR como la secreción tubular aparecen conser- por ejemplo en los estudios realizados frente a placebo (con tobramicina por vía inhalatoria), la creatinina plas- También se ha argumentado que en los pacientes con mática permanezca inalterada al cabo de 92 semanas de FQ se produce un aclaramiento hepático aumentado. Esta modificación que afecta de forma selectiva a las oxidasas En general, no se recomienda utilizar por vía inhala- de función mixta involucradas en las reacciones de fase I da ninguna preparación galénica no específica para esta SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 12 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Concentraciones en el tejido pulmonar y las secreciones pulmonares de algunos antimicrobianos utilizados en el tratamiento
de las exacerbaciones de la fibrosis quística asociada a Pseudomonas aeruginosa
Fármaco
Ratio
Ratio
i.v.: vía intravenosa; v.o.: vía oral; ND: no definido.
aConcentración tisular (media) entre 1-3 h postadministración.
vía, ya que son muchos los factores que deben ponde- vadas y de la utilización de aminoglucósidos en dosis rarse para realizar esta formulación. Entre ellos, la mo- única diaria, el amplio desarrollo de resistencias y la laridad, el pH, la concentración salina y del antimicro- paulatina pero progresiva alteración de la función pul- biano y la ausencia de conservantes.
monar obliga a replantearse cómo conseguir concentra-ciones de antimicrobianos más elevadas y durante perí-odos más prolongados en el esputo de estos pacientes.
Aspectos farmacodinámicos en la utilización Con este fin, se han planteado nuevas estrategias en la forma y vías de administración del tratamiento antimi- La relación entre las concentraciones de los antimi- crobiano como la perfusión continua de β-lactámicos, crobianos y su actividad antibacteriana describe sus ca- incluso de forma domiciliaria, y la nebulización. racterísticas farmacodinámicas. En primer lugar, el anti- En los pacientes con FQ e infección crónica por P. microbiano debe unirse a lugares específicos en el aeruginosa, la administración intermitente de ceftazidi- patógeno y ocupar un número crítico de estos sitios de ma en monoterapia es clínicamente tan eficaz como la fijación, lo que puede estimarse desde las concentracio- asociación de una penicilina con actividad antipseudo- nes plasmáticas. En segundo lugar, el fármaco debe per- mónica con un aminoglucósido149-152. Clásicamente, los manecer en estos lugares el tiempo necesario para ejercer β-lactámicos se administran en intervalos regulares 3 o su efecto. Parámetros como la concentración máxima 4 veces al día. No obstante, la infusión continua presen- ) y el área bajo la curva (AUC) puestos en relación ta, al menos en teoría, importantes ventajas sobre la ad- con la CMI o el tiempo durante el que las concentracio- ministración intermitente153,154, si bien se comprueba nes plasmáticas se encuentran por encima de la CMI que las concentraciones del antimicrobiano en esputo (T/CMI) pueden considerarse como buenos predictores no se incrementan (1,2 ± 1 mg/l tras dosis de 200 de la actividad antibacteriana135-140.
mg/kg/día). A pesar de que el impacto microbiológico La actividad antibacteriana puede ser dependiente de del tratamiento en estos pacientes es difícil de demos- la concentración o del tiempo. La erradicación bacteria- trar, los últimos estudios efectuados muestran una clara na por antimicrobianos dependientes de la concentra- mejoría clínica que persiste más allá de 4-6 semanas en ción (aminoglucósidos y quinolonas) se obtiene me- diante la consecución de concentraciones elevadas en el Los aminoglucósidos se prescriben habitualmente sitio de la infección. En este caso, cuando el cociente como parte del tratamiento antibacteriano en las exacer- /CMI es superior a 10 se asocia con porcentajes ele- baciones pulmonares debido a su potente actividad y es- vados de muerte bacteriana, curación clínica y preven- caso impacto sobre las resistencias. En la última déca- ción de desarrollo de resistencias141-144. Los antimi- da, la profusión de estudios farmacodinámicos ha crobianos dependientes del tiempo (β-lactámicos) re- favorecido su utilización en dosis única diaria. Sin em- quieren el mantenimiento de concentraciones por enci- bargo, algunos autores han puesto en entredicho esta ma de la CMI durante períodos prolongados (T/CMI) práctica cuando el tratamiento es prolongado156.
para poner de manifiesto su eficacia. Alcanzan su máxi- En un intento de disminuir la toxicidad e incrementar mo efecto bactericida con concentraciones plasmáticas su eficacia, algunos de estos fármacos, aminoglucósidos, bajas y presentan una mayor relevancia la duración de y otros agentes, como las polimixinas, han sido objeto de investigación como terapia supresora o en fases tem- macos presentan la máxima eficacia cuando las concen- pranas por vía inhalatoria. Durante los últimos 20 años traciones plasmáticas se mantienen por encima de la se han utilizado para este propósito formulaciones de CMI frente a la bacteria durante un 40-50% del interva- fármacos no preparadas específicamente, por lo que en ocasiones la nebulización resultaba poco eficiente y no A pesar de la utilización de β-lactámicos con activi- bien tolerada (tos, irritación y broncospasmo), debido a dad frente a P. aeruginosa en el rango de dosis más ele- los agentes estabilizantes y conservantes157,158. La comer- SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 13 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA cialización de la solución de tobramicina para inhalación Es preciso tener en cuenta que ninguno de los antimi- en tratamiento intermitente (ciclos de 28 días), que ad- crobianos de forma individual es capaz de prevenir por ministra 300 mg cada 12 h, mejora la función pulmonar completo el desarrollo de resistencia. Dicho de otra for- y reduce la densidad de P. aeruginosa en el esputo con ma, la concentración preventiva de mutantes (MPC)163 respecto a placebo103. Además, ha demostrado ser más es difícilmente alcanzable por vía sistémica (oral o in- eficaz que la inhalación de colistina para mejorar el travenosa) en el pulmón del paciente con FQ con nin- FEV en los pacientes de más de 6 años con infección gún antimicrobiano en monoterapia. Este hecho es aún crónica por P. aeruginosa, aunque son necesarios estu- más evidente cuando se trata de cepas de P. aeruginosa dios más amplios para corroborar esta aseveración85. La hipermutadoras, muy frecuentes en los pacientes con mejoría de la función pulmonar es superior en pacientes FQ68. Teniendo en cuenta esta premisa, es en principio adolescentes (13-17 años) y se mantiene hasta 96 sema- recomendable, y siempre que sea posible, el uso de nas76. Asimismo, se ha demostrado que los pacientes que combinaciones de antimicrobianos con diferentes meca- recibieron tobramicina inhalada requirieron tratamiento nismos de acción (y de resistencia). Entre las combina- sistémico u hospitalización en menor proporción con ciones más utilizadas se encuentra la asociación de un respecto a los que recibieron placebo103,108.
β-lactámico con actividad antipseudomónica con un Durante los ensayos clínicos con tobramicina inhala- aminoglucósido (preferiblemente tobramicina) o la aso- da intermitente a largo plazo se ha objetivado una dis- ciación de cualquiera de ellos con ciprofloxacino81. Asi- minución de la sensibilidad de P. aeruginosa a tobrami- mismo, el uso de combinaciones será indispensable cina, así como un incremento en el aislamiento de para el tratamiento de pacientes con cepas multirresis- levaduras durante el tratamiento. Sin embargo, estos ha- tentes, por un doble motivo: intentar impedir un mayor llazgos no modificaron la evolución clínica. No hay evi- desarrollo de resistencia y tratar de encontrar asociacio- dencia de que se produzca una selección de microorga- nes de antimicrobianos con efecto sinérgico cuando nin- nismos resistentes a tobramicina en las especies de B. guno de ellos es ya completamente activo70. cepacia, S. maltophilia o A. xylosoxidans159. En general, Una posible excepción a estas premisas es el uso de an- es bien tolerada y no produce oto ni nefrotoxicidad, timicrobianos por vía inhalada, como la tobramicina, ya aunque se han descrito tinnitus transitorios en grado que las concentraciones que se alcanzan en las vías respi- leve-moderado. La incidencia de broncospasmo es simi- ratorias, hasta 100 veces mayores que por vía sistémica164, están generalmente por encima de la MPC para la mayo- También la colistina ha demostrado tener eficacia ad- ría de las cepas de P. aeruginosa de los pacientes con ministrada en nebulizaciones. Las limitaciones de su FQ165. No obstante, el uso generalizado de esta formula- utilización por vía parenteral debido a su toxicidad sis- ción durante períodos prolongados en los pacientes con témica y su excelente actividad frente a P. aeruginosa, FQ puede determinar, en algunos casos, un incremento incluso frente a cepas multirresistentes, han impulsado paulatino de los valores de CMI85,103,166, y a medio o largo el creciente interés por esta vía de administración107,160.
plazo pueden alcanzarse valores de CMI superiores a 128 Los estudios realizados muestran que los pacientes tra- µg/ml, que es el punto de corte de resistencia que algunos tados con nebulizaciones de colistina conservan la sen- autores han propuesto para esta formulación166-169.
sibilidad de P. aeruginosa a los antimicrobianos con-vencionales, así como la función pulmonar, mientras Tratamiento continuo frente a ciclos de antimicrobia- que la frecuencia y el número de aislados de P. aerugi- nos. Fundamentado en los diferentes estudios publica- nosa disminuye. Incluso algún estudio sugiere un retra- dos, existen evidencias suficientes para justificar el uso de tratamientos de mantenimiento en la infección cróni- En un futuro serán necesarios más ensayos clínicos ca por P. aeruginosa103,104,170. En casi todos los ensayos controlados, aleatorios, prospectivos y doble ciego con clínicos en los que se compara la evolución clínica de el fin de determinar la eficacia del tratamiento con to- los pacientes con FQ en que además del tratamiento de bramicina o colistina, en los pacientes con aislados de las exacerbaciones se les administra una pauta progra- P. aeruginosa multirresistentes, incluso en comparación mada de antimicrobianos se observan mejorías en la fun- con los resultados frente a microorganismos sensibles.
ción pulmonar respecto al grupo control103,171-174. Sin em-bargo, hasta la fecha no se dispone de datos suficientespara establecer cuál es, desde el punto de vista clínico o microbiológico, la mejor estrategia de tratamiento de Monoterapia frente a asociaciones de antimicrobia- mantenimiento, ya que son escasos los ensayos clínicos nos. En la elección de un régimen terapéutico se debe en los que se comparan las diferentes opciones terapéuti- valorar, además de la propia actividad intrínseca del an- cas85. La primera evidencia de que el tratamiento de timicrobiano, el riesgo de desarrollo de resistencia du- mantenimiento en pacientes con FQ colonizados cróni- rante el tratamiento. Esto es particularmente importante camente por P. aeruginosa disminuye el deterioro pul- en las infecciones crónicas, especialmente la producida monar progresivo se obtuvo al comparar las funciones por P. aeruginosa en la FQ. Se deben tener en cuenta, pulmonares de pacientes que recibían 3-4 ciclos progra- por un lado, las tasas de desarrollo de mutantes resisten- mados de antimicrobianos intravenosos al año frente a tes (frecuencia de mutación) a la concentración del anti- los que sólo se les administraban antimicrobianos cuan- microbiano alcanzada en las vías respiratorias y, por do se producían las exacerbaciones7. Inicialmente se uti- otro, la densidad bacteriana total presente en el pulmón.
lizaban los antimicrobianos por vía intravenosa u oral y SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 14 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA por vía inhalada, utilizando formulaciones intravenosas.
dencia de la edad del paciente y asociar con tratamiento Posteriormente, con la llegada de las formulaciones de inhalado con tobramicina (ajustar la dosis en función de antimicrobianos para uso por vía inhalada, han sido mu- la edad del paciente [tabla VII]) o colistina56,101,102,189.
chos los estudios, especialmente con tobramicina, en los Alternativamente, puede emplearse tratamiento antimi- que se han obtenido buenos resultados a corto y medio crobiano intravenoso con o sin tratamiento inhalado28. plazo (hasta 2 años)103,175. La pauta recomendada por es- Debe realizarse un cultivo microbiológico al mes de tos estudios consiste en la administración por vía inhala- iniciado el tratamiento. Si éste es negativo, el tratamien- da de 300 mg de tobramicina 2 veces al día, alternando to inhalado debe mantenerse al menos 6-12 meses más ciclos de tratamiento y de descanso de 4 semanas de du- para evitar recidivas inmediatas. Si el cultivo es positivo ración103. Desde el punto de vista clínico, el efecto bene- se repetirá el ciclo terapéutico. En caso de utilizar colis- ficioso sobre la función pulmonar se mantiene durante tina se recomienda aumentar la dosis y la frecuencia de los períodos de descanso, posología que también podría administración. Se realizará un nuevo cultivo al finali- justificarse desde el punto de vista microbiológico, ya zar el segundo ciclo de tratamiento y si sigue siendo po- que en los períodos de descanso se facilita el sobrecreci- sitivo debe aplicarse el protocolo terapéutico de la colo- miento de las poblaciones sensibles de P. aeruginosa y nización crónica. En todos los casos en los que se se reduce su desplazamiento por las resistentes.
obtenga un cultivo positivo para P. aeruginosa, se reali- En función de los datos disponibles, resulta difícil va- zará un antibiograma y se evaluará la posibilidad de lorar el efecto a largo plazo de las distintas opciones de adaptar el tratamiento antimicrobiano en caso de resis- tratamiento de mantenimiento ensayadas. No obstante, tencia a los antimicrobianos recomendados. debe tenerse en cuenta que la mejor forma de evitar el Para la administración de los antimicrobianos inhala- desarrollo de resistencias es la diversificación de los tra- dos se deben utilizar nebulizadores tipo “jet” (Ventstre- tamientos y que el abuso continuo de una sola opción te- am, Sidestream, Pari LC Plus o similares) y compreso- rapéutica la condena al fracaso a medio o largo plazo176.
res de flujo de entre 4 y 6 l/min (CR-60, Pari Turbo Boy Posiblemente, la mejor estrategia para preservar la activi- o similares). Se debe asegurar un correcto manteni- dad de los antimicrobianos durante los muchos años en miento y limpieza de los sistemas de nebulización.
los que éstos son requeridos por los pacientes con FQ seala alternancia de varias opciones terapéuticas guiadas por Paciente con clínica de infección aguda. Se aconseja un adecuado seguimiento clínico y microbiológico.
iniciar un ciclo con 2 antimicrobianos por vía intrave-nosa a dosis altas durante 14 o 21 días según la respues-ta clínica. Se recomienda utilizar un β-lactámico (cefta- Esquemas de tratamiento antimicrobiano,
zidima o cefepima) y un aminoglucósido (tobramicina o incluyendo situaciones de multirresistencia
amikacina, según el antimicrobiano que se vaya a utili- y colonización simultánea por otros patógenos
zar por vía inhalada)28,190,191. Esta combinación mejora El tratamiento antimicrobiano dirigido contra P. aeru- la función pulmonar e induce un menor desarrollo de ginosa continúa siendo la piedra angular para controlar resistencias cuando se compara con otras combinacio- la progresión de la enfermedad3,10,80-83. Según el período nes o con la monoterapia. Se puede asociar tratamiento de la colonización o situación de la infección por P. ae- inhalado durante o al finalizar el tratamiento intraveno- ruginosa que presente el paciente, se seleccionará un es- so. La duración es la misma que en el apartado anterior.
quema de tratamiento antimicrobiano específico para En la actualidad, se recomienda administrar los amino- cada caso. Las dosis de los antimicrobianos orales, inha- lados e intravenosos se detallan en la tabla III. Las pau- En caso del aislamiento de P. aeruginosa multirresis- tas que se incluyen a continuación (tablas VII y VIII) re- tente, se deben emplear los antimicrobianos para los cogen aportaciones de documentos y conferencias de que ésta demuestre sensibilidad en las pruebas de labo- consenso anteriores realizados en España82,177-183, en ratorio. La colistina intravenosa es una alternativa en los otros países europeos83,174,184,185 y en Estados Unidos186,187 pacientes en los que se identifique P. aeruginosa multi- en diversos trabajos publicados así como las experien- rresistente, aunque con riesgos potenciales por su nefro- cias propias de los integrantes de este consenso. toxicidad y su neurotoxicidad. Se aconseja reservar elciprofloxacino para su administración por vía oral.
Se debe repetir el ciclo intravenoso de antimicrobia- Tratamiento de los pacientes con el primer aislado nos si persiste P. aeruginosa en el primer cultivo poste- rior al tratamiento. En el caso de que el cultivo sea ne- La finalidad del tratamiento de los pacientes con el gativo, el tratamiento inhalado debe mantenerse al primer aislado de Pseudomonas aeruginosa es su erra- menos 6-12 meses para evitar recidivas inmediatas.
dicación con el fin de retrasar la colonización cróni-ca11,56,102,188. Dependiendo de la situación clínica del pa- Tratamiento de mantenimiento una vez desarrollada la infección-colonización crónica por Pseudomonasaeruginosa Paciente en fase estable sin o con poca clínica respi- ratoria. Se aconseja iniciar el tratamiento con ciproflo- Paciente estable. En este caso, la finalidad del trata- xacino vía oral (30-40 mg/kg/día) repartidos en 2 dosis miento es evitar las exacerbaciones respiratorias y retra- (máximo, 2 g/día), durante 3-4 semanas con indepen- sar la progresión de la enfermedad pulmonar93. Los pa- SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 15 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA Esquemas de tratamiento antimicrobiano en la colonización y la infección por Pseudomonas aeruginosa
Primer cultivo positivo por P. aeruginosa
Situación
Tratamiento de elección
Alternativa
Comentarios
clínica
Ciprofloxacino oral + tobramicina inhalada Tratamiento i.v.a ± tratamiento inhaladob Realizar cultivo al mes del tratamiento: Si es negativo, mantener tratamiento inhalado 3-4 semanas < 6 años: 80 mg/12 h 6-12 meses mientras persista la negatividad Si es positivo, nuevo ciclo terapéutico oral e inhalado o iniciar tratamiento i.v.
± tratamiento inhalado, realizar un nuevocultivo y si continúa siendo positivo,tratar como si fuese colonización crónica Tratamiento i.v.a ± tratamiento inhaladob Iniciar tratamiento inhalado durante o al En multirresistencia adecuar tratamiento al realizar cultivo y aplicar criterios del punto anterior i.v.: vía intravenosa.
aTratamiento como en el caso de la exacerbación. bTobramicina o colistina.
Esquemas de tratamiento antimicrobiano en la colonización y la infección por Pseudomonas aeruginosa
Colonización crónica por P. aeruginosa
Situación
Tratamiento de elección
Alternativa
Comentarios
clínica
Clínica estable > 6 años: tobramicina inhalada 300 mg/12 h con ciclos alternos(on-off, 28 días) 1-3 millones de oral 2-4 semanas En la afectación pulmonar moderada puede asociarse ciprofloxacino oral, 3-4 semanas cada 3-4 meses < 6 años: tobramicina inhalada 80 mg/12 h En afección pulmonar grave o resistencia puede utilizarse en cualquier estadio de la colonización crónica Mantener pauta inhalada si está pautada con Prolongar tratamiento i.v. si no hay mejoría En exacerbación leve: ciprofloxacino oral, En multirresistencia adecuar tratamiento i.v.: vía intravenosa.
aTratamiento como en el caso de la exacerbación. bTobramicina o colistina.
cientes que se van a tratar suelen presentarse con poca Se puede completar con la administración de ciclos clínica respiratoria. A pesar de que se han utilizado otros de ciprofloxacino por vía oral durante 3-4 semanas, antimicrobianos175,193, en la actualidad se aconseja el tra- cada 3-4 meses en los casos en los que se documente tamiento inhalado con tobramicina (300 mg/12 h) en ci- afección pulmonar moderada81,99,114 y, cuando sea grave clos de 28 días con períodos de descanso de otros 28 o se documente resistencia al ciprofloxacino, pasar a la días103 o, como alternativa, la colistina (1-3 millones de pauta intravenosa (antimicrobianos por vía intravenosa U/12 h)85,172,194,195 (tabla VIII). Este último es igualmente de elección en los pacientes menores de 6 años. La dura-ción del tratamiento inhalado no está claramente defini- Tratamiento de los pacientes con exacerbaciones. da. En general, se recomienda mantener la pauta inhalada Ante una exacerbación pulmonar, los objetivos que se mientras que la relación riesgo/beneficio sea favorable.
deben alcanzar tras el tratamiento son la recuperación SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 16 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA de la situación basal funcional y clínica que presentaba matoria crónica, descrita fundamentalmente en Japón y el paciente antes de la exacerbación y la disminución que guarda una gran similitud con la FQ. Entre sus sínto- del número de unidades formadoras de colonias de P. mas destacan la tos, expectoración mucopurulenta, disnea aeruginosa en el esputo10,81,197,198. con el ejercicio y sibilancias, con un patrón espirométrico Está claramente demostrado que las exacerbaciones que no responde a broncodilatadores204. Radiológicamen- moderadas y graves se han de tratar con antimicrobia- te, se caracteriza por un patrón de hiperinsuflación con nos intravenosos, pero esto también depende de la situa- densidades reticulonodulares difusas. En el cultivo de es- ción respiratoria basal del paciente8,58,110,199. Por ello, las puto se aísla inicialmente H. influenzae y posteriormente consideraciones no son similares ante una exacerbación P. aeruginosa de tipo mucoide. En los estudios realizados moderada en un paciente con enfermedad pulmonar no se ha encontrado la mutación F508del; sin embargo, es grave que en uno cuya enfermedad sea leve. En este úl- común en ambos procesos la síntesis de alginato por P. timo caso se recomienda la utilización de antimicrobia- aeruginosa, lo que permite su crecimiento en biopelículas nos por vía oral, ciprofloxacino (a la misma dosis y que, por otro lado, ejercen un efecto protector de los mi- tiempo que en el apartado de primer aislamiento) en el croorganismos frente a los antimicrobianos y mecanismos caso de que sea P. aeruginosa el patógeno implicado. de defensa del huésped205,206. Por este motivo, desde esa La elección de los antimicrobiaos por vía intravenosa fecha existe un enorme interés por la utilización de anti- suele fundamentarse en los cultivos microbiológicos microbianos macrólidos en el tratamiento de pacientes previos más próximos al episodio de exacerbación y en con FQ colonizados por P. aeruginosa. En los últimos 6 los estudios de sensibilidad. En general, se recomienda años se han publicado 10 ensayos clínicos que han inclui- la utilización de 2 antimicrobianos para limitar el posi- do a 339 pacientes con FQ que han recibido macrólidos (8 ble desarrollo de resistencia83,103,110. La duración del tra- con azitromicina, 1 con eritromicina y 1 con claritromici- tamiento oscila habitualmente entre 2 y 3 semanas, pero na)207. La duración del tratamiento fue de 1-33 meses, se puede prolongar en casos especiales, como en las principalmente entre 3 y 8, y las variables finales fueron exacerbaciones graves, cuando el paciente no experi- la función pulmonar en 8 estudios, y las cifras de IL-8 menta una mejoría satisfactoria o en aquellos que pre- en esputo y la adherencia bucal de P. aeruginosa en los 2 sentan, en situación basal, una afección pulmonar gra- restantes. El FEV y la capacidad vital forzada (CVF) se ve. El tratamiento puede realizarse en el hospital o en el incrementaron en todos los estudios, entre un 4,8 y un 11% sobre los valores predichos, aunque únicamente 3estudios fueron controlados con placebo208-210. En todos – Tratamiento intravenoso hospitalario. Está indicado los estudios publicados la conclusión generalizada es en caso de exacerbación grave, hemoptisis, incapacidad que es necesaria la realización de más estudios, aunque de realizar el tratamiento en el domicilio, necesidad de se evidencia una reducción del número de exacerbacio- fisioterapia intensa o de otras terapias de soporte.
nes y una mejoría de la función pulmonar. Se ha reco- – Tratamiento intravenoso domiciliario. Se utiliza mendado la utilización de azitromicina en pacientes con cada vez con mayor frecuencia, ya que reduce notable- colonización crónica, 3 veces por semana con una dosis mente el número de ingresos hospitalarios (y con ello el de 250 o 500 mg, según el peso del paciente207,210. coste sanitario) y proporciona al paciente una mejor ca- Con todo, el posible mecanismo de acción de los ma- lidad de vida, ya que puede proseguir con la mayor par- crólidos en la FQ es desconocido211,212. En principio, te de sus actividades200-202. Los pacientes aptos para re- dado que no se ha documentado un efecto bacteriostáti- cibir un tratamiento intravenoso domiciliario son los co o bactericida de los macrólidos sobre P. aeruginosa, que presentan una exacerbación moderada, tienen una se ha propuesto que el responsable de la mejoría clínica función renal normal, no requieren otro tipo de soporte de estos pacientes es el efecto antiinflamatorio de estos terapéutico, no presentan reacciones adversas a los me- antimicrobianos211-213. También se ha evidenciado que dicamentos y tienen una vía de acceso venosa segura.
limitan las señales de quorum-sensing y afectan a la pa- La administración de la primera dosis se debe realizar togenicidad de P. aeruginosa. Existen evidencias re- siempre en el hospital. Posteriormente, se recomiendan cientes de que los macrólidos inhiben la endotoxina A, visitas de seguimiento semanales si no hay problemas. proteasas totales, elastasa, fosfolipasa C, ADN sa, leci-tinasa, gelatinasa, lipasa, piocianina, la motilidad de P. En general, los pacientes que reciben tratamiento an- aeruginosa y la capacidad de formar biopelículas de P. timicrobiano inhalado deben mantener esta pauta, y es aeruginosa mediante el bloqueo de los sensores de den- necesario vigilar la función renal103. En los pacientes en sidad de población214. Por otra parte, se ha observado in los que se produzca hemoptisis está contraindicada la vitro que la utilización de macrólidos con otros antimi- administración de antimicrobianos inhalados. crobianos antipseudomónicos convencionales (tobrami-cina) puede tener un efecto sinérgico.
Utilización de antimicrobianos con actividadinmunomoduladora Asociación de Pseudomonas aeruginosa y Burkholderiacepacia u otras bacterias gramnegativas En 1987 se publicaron los efectos clínicos del trata- miento con eritromicina a dosis bajas y durante un largo La coinfección de P. aeruginosa y B. cepacia dificul- período en pacientes afectados de panbronquiolitis difusa ta el tratamiento antimicrobiano debido a la multirresis- (PBD)203. Esta entidad es una enfermedad pulmonar infla- tencia de este último microorganismo. El tratamiento SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 17 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA debe guiarse por la sensibilidad in vitro de este patóge- les o microbiológicos, y también son útiles diferentes no. En algunos pacientes, puede ser útil la combinación pruebas de imagen. Los parámetros clínicos están esen- de 3 de los siguientes antimicrobianos, entre los que se cialmente relacionados con síntomas subjetivos y signos incluye un β-lactámico (meropenem o ceftazidima), el de exacerbación respiratoria, como cambios en las ca- ciprofloxacino, el cloramfenicol, la minociclina o la ri- racterísticas de la tos y el esputo (volumen, color, visco- fampicina. Nunca es sensible a la colistina y raramente sidad), la tolerancia al ejercicio, el apetito o el desarro- a los aminoglucósidos, aunque en ocasiones puede utili- llo pondoestatural; cambios en la sensación subjetiva de zarse la amikacina en asociación con otros 2 antimicro- disnea o en la frecuencia respiratoria habitual, o nuevos bianos194. En ningún caso la sensibilidad o la resistencia hallazgos a la auscultación pulmonar. También el núme- in vitro garantizan el éxito o el fracaso clínico.
ro de exacerbaciones respiratorias y la necesidad de S. maltophilia y A. xylosoxidans también son resis- hospitalización y tratamiento intravenoso definen la tentes a la mayoría de los antimicrobianos. S. maltophi- lia suele ser sensible al trimetoprim-sulfametoxazol, y En determinados grupos de pacientes pueden ser más se considera el fármaco de elección. También se reco- útiles en la predicción de la exacerbación el aumento de mienda la utilización de minociclina, doxiciclina, moxi- la tos, el incremento de la producción de esputo y la floxacino, levofloxacino y ticarcilina-ácido clavulánico, disminución de la tolerancia al ejercicio que la explora- este último no comercializado en España104,177. En el ción clínica, la pérdida de peso y el FEV . caso de A. xylosoxidans se recomiendan diferentes aso- En algunos casos, los parámetros clínicos no son su- ciaciones entre las que destacan la administración de pi- ficientes para diagnosticar precozmente la colonización peracilina-tazobactam con un aminoglucósido y una pulmonar, y para su evaluación se necesitan parámetros analíticos, entre los que destacan la monitorización se-riada de anticuerpos frente a P. aeruginosa, de gran in- Evaluación clínica, funcional, microbiológica
terés en caso de que exista un programa de cribado neo- y por técnicas de imagen en el paciente con fibrosis
natal y la posibilidad de actuar precozmente ante la quística con colonización-infección por Pseudomonas
posible adquisición de este microorganismo, incluso de aeruginosa. Medidas de control epidemiológico
6 a 12 meses antes de que se objetive en el cultivo mi-crobiológico30. Previos, durante y posteriores al tratamiento La medida de CO exhalado (indicador de inflama- ción mediante técnica no invasiva) puede ser de gran Las cepas no mucoides suelen iniciar la colonización valor como guía en el seguimiento de esta enfermedad por P. aeruginosa en el paciente con FQ8,27. Su detección y, sobre todo, para medir la evolución y la respuesta al microbiológica para instaurar un tratamiento antimicro- biano agresivo es esencial para evitar el cambio a morfoti- Entre los parámetros funcionales, el FEV refleja pos mucosos y la posterior colonización crónica25,216. En claramente la progresión de la enfermedad pulmonar y los individuos con colonización crónica por P. aeruginosa tiene una buena correlación con la mortalidad. Cuando con morfotipo mucoso los recuentos son generalmente este parámetro alcanza el 30% del predicho, la mortali- más elevados y presentan una mayor resistencia a los anti- dad a los 2 años es cercana al 50%223. Los pacientes que microbianos77. Asimismo, en estos pacientes existen unos alcanzan la vida adulta con FEV > 60% del predicho valores de FEV significativamente más bajos, peores va- tienen un menor índice de deterioro progresivo que la lores en los sistemas de puntuación de la radiografía de media de pacientes con FQ. Asimismo, la infección cró- tórax, menor percentil de peso, menor supervivencia y un nica por P. aeruginosa se asocia con un deterioro rápido aumento del número de hospitalizaciones12,40-42,190. Tam- en la función pulmonar40,224,225; el FEV decae más rápi- bién puede detectarse un aumento de la producción de an- damente en los que aparece P. aeruginosa con morfoti- ticuerpos y una respuesta mediada por IgG 44. po mucoso. Además del FEV también es útil el índice Se recomienda realizar un cribado neonatal para el de deterioro anual de dicho parámetro226. Sin embargo, diagnóstico temprano de la enfermedad. Este hecho per- aunque la CVF, el FEV y el FEV /CVF son reproduci- mite establecer un mejor seguimiento microbiológico bles, no son muy sensibles para detectar la enfermedad de los pacientes y la detección temprana del primer ais- pulmonar temprana, por lo que para demostrar esos lamiento de P. aeruginosa con lo que podría obtenerse cambios iniciales y poder iniciar un tratamiento tempra- un efecto beneficioso sobre la infección crónica por este microorganismo34,217. En la mayoría de los casos, los pa- cas de medición de afección de la pequeña vía respira- cientes con colonización temprana por P. aeruginosa no así como marcadores de hiperinsuflación presentan casi síntomas y su función pulmonar es nor- pulmonar (volumen residual [VR]/capacidad pulmonar mal25,218. Es necesario establecer parámetros clínicos y radiológicos que detecten precozmente las bronquiecta- Las técnicas en lactantes y niños pequeños deben es- sias219 o las pruebas de función pulmonar en lactantes tar dirigidas a evaluar volúmenes pulmonares y flujos que detecten aire atrapado o disminución de flujo de la espiratorios forzados228. Sin embargo, estos parámetros funcionales son poco utilizados debido a la falta de ex- Para evaluar la respuesta al tratamiento frente a la co- periencia y de evidencia del beneficio de su utilización lonización o la infección por P. aeruginosa pueden apli- diagnóstica, a la ausencia de un consenso sobre la defi- carse diferentes criterios clínicos, analíticos, funciona- nición de la mejor técnica y a la escasa disponibilidad SUPL-1-2005 Trat antimicro 11/2/05 12:06 Página 18 CANTÓN R, ET AL. TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO FRENTE A LA COLONIZACIÓN PULMONAR POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA EN EL PACIENTE CON FIBROSIS QUÍSTICA de tecnología en los laboratorios de función pulmonar pas mucosas, etc.) es más prudente el uso de la expre- de las diversas unidades de FQ en España. sión supresión crónica en vez de erradicación, ya que También existen parámetros funcionales que evalúan ésta es casi imposible de conseguir, como ya se ha co- la tolerancia al ejercicio. Las pruebas de ejercicio con mentado. El control de la erradicación en la FQ no debe medida de la ventilación, del consumo de oxígeno y de basarse en un único cultivo de esputo negativo una vez la producción de CO son complejas y caras, y precisan finalizado el tratamiento, sino que ha de realizarse un laboratorios especializados para efectuarlas. Las prue- seguimiento microbiológico a largo plazo. Además del bas de la marcha, en cambio, son un método útil y obje- cultivo de las secreciones respiratorias, otro parámetro tivo para valorar la tolerancia al ejercicio, evaluar la in- útil para constatar si se trata de una verdadera erradica- capacidad y estimar la respuesta a un determinado ción de P. aeruginosa consiste en realizar un seguimien- tratamiento en los pacientes con FQ229,230. to inmunológico determinando la presencia de anticuer- Los parámetros microbiológicos deben fundamentar- pos frente a este microorganismo95. En términos se en el estudio de las características del microorganis- generales, podemos hablar de erradicación cuando des- mo y evaluar la densidad bacteriana, la presencia del pués de un tratamiento en pacientes FQ con coloniza- morfotipo mucoide y la existencia de cepas multirresis- ción crónica inicial por P. aeruginosa, se consiguen cul- tentes o con alta capacidad de transmisión78,110,231,232. Es- tivos negativos durante un período prolongado y los tos datos son útiles para establecer un pronóstico y defi- anticuerpos frente a este microorganismo permanecen nir la agresividad del tratamiento. El estudio de la negativos. Asimismo, en los casos de reaparición de P. sensibilidad a los antimicrobianos puede ser de gran aeruginosa en los cultivos después de una teórica erra- ayuda, aunque no siempre es adecuado para predecir el dicación es necesario realizar estudios de tipación mo- éxito de la terapia antibiótica, ya que la respuesta al tra- lecular para constatar si se trata una colonización per- tamiento puede ser variable, con diferencias en los estu- sistente no detectada en los cultivos o de una dios realizados in vivo e in vitro57,233,234. reinfección por una nueva cepa de P. aeruginosa28.
Por último, los parámetros en las pruebas de imagen son también de interés. La aparición de nuevos signos

Source: http://sefq.es/Consenso_06.pdf