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Articolo di AggiornAmento
Trattamento farmacologico e non farmacologico
della demenza di Alzheimer: evidenze
Parte I. Trattamento farmacologico
Pharmacological and non pharmacological treatment
for Alzheimer’s disease: an update
Part I. Pharmacological treatment
C. FAGHERAZZI, P. STEFINLONGO, R. BRUGIOLOUnità Operativa Geriatria, Unità Valutativa Alzheimer, Azienda ULSS 12 terraferma vene-ziana (VE) Parole chiave: Demenza • Trattamento farmacologico e non farmacologico
Key words: Dementia • Pharmacological and non pharmacological treatment
Introduzione
A livello mondiale nel 2005 1 la prevalenza di demenza nella popolazione mondiale con più di 65 anni è stata stimata essere del 3,9% con alcune variabili regionali: 1,6% in Africa, 3,9% in Europa dell’Est, 4% in Cina, 4,6% in America Latina, 5,4% in Europa dell’Ovest, 6,4% in Nord America e l’incidenza per anno del 7,5% ogni 1000 abitanti senza sostanziali differenze nei vari continenti (ec- cetto che per l’Africa dove l’incidenza sembra essere più bassa) con un aumen- to esponenziale età-correlato (da circa 1 soggetto ogni 1000 nell’età compresa tra i 60-64 anni, ai più di 70 soggetti ogni 1000 nei maggiori di 90 anni). Le proiezioni da qui al 2050 calcolano che la popolazione mondiale salirà da 6 a 9 miliardi di persone (50%) e la gente vivrà di più non solo in Europa, secondo le stime degli esperti a metà secolo ci saranno due miliardi di persone oltre i sessant’anni, di cui i 3/5 vivranno in Asia. La demenza di Alzheimer (MA) e quella vascolare (VaD) sono state calcolate rappresentare rispettivamente il 50-70% e il 15-25% di tutti i casi di demenza. La malattia di Alzheimer (MA) rappresenta quindi la più frequente forma di demenza nell’anziano e costituisce una delle malattie maggiormente disabili- tanti dell’età geriatrica 2. È caratterizzata dalla perdita marcata e progressiva dei neuroni colinergici a livello proencefalico basale e talora più ampiamente a tutta la corteccia cerebrale e alle regioni limbiche 3 con conseguente gra- duale riduzione dell’acetilcolina (Ach) in queste aree encefaliche 4 e con una gravità del declino cognitivo che correla con il grado di depauperamento 5. MEdicina
n Corrispondenza: dott. Carlo Fagherazzi, Azienda ULSS 12 terraferma veneziana, Unità Opera- tiva Autonoma di Geriatria, Ospedale dell’Angelo, via Paccagnella 11, 30174 Zelarino (VE) - Tel. +39 041 6957156 - Fax +39 041 965 7157 - E-mail: [email protected] Con il progredire della malattia il deteriora- cervello normale, scende al progredire della MA. mento si estende e coinvolge altri sistemi neu- Altro aspetto: le forme molecolari G1 sono meno rotrasmettitoriali, provocando squilibri sia dei ubiquitarie rispetto alle G4 in molte aree cere- sistemi monoaminergici, sia di quelli relativi agli brali normali, ma diventano gradualmente più aminoacidi eccitatori, sia riducendo il numero diffuse nella progressione della MA e l’espressio- di recettori nicotinici e muscarinici 6. Tuttavia ne relativa delle forme G4 decresce soprattutto nello sviluppo della sintomatologia della MA a livello corticale e ippocampale 14-15. Pertanto la è il sistema colinergico ad essere ritenuto più selettività degli inibitori per le ChE nella forma importante. Si è pertanto cercato di sintetizzare G1 potrebbe specificarsi nelle are cerebrali più farmaci in grado di ripristinare adeguati livelli interessate dalla MA 15. La rivastigmina è l’unica di Ach. Fino ad oggi la modalità più efficace sta a mostrare selettività preferenziale per la forma nella messa a punto di molecole in grado di ini- G1 15 e ne può giustificare la bassa propensione bire gli enzimi (ChE) fisiologicamente preposti a causare sintomi extrapiramidali, effetti cardio- alla degradazione (idrolisi) dell’acetilcolina nel tossici, disturbi del sonno, debolezza muscolare vallo sinaptico, allo scopo di prolungarne la di- e crampi che possono conseguire all’inibizione non specifica delle ChE a livello delle giunzioni neuromuscolari 16. L’attività delle ChEG1 si corre- la positivamente con l’aumentata densità e pato- La terapia farmacologica
genicità delle placche 14 e ciò suggerisce che l’ini- bizione della forma G1 potrebbe essere in grado gli inibitoRi dell’acetilcolinesteRasi (achei) di modificare il decorso naturale di malattia.
Gli enzimi in questione sono l’acetil e la butirril- La selettività cerebrale rispetto a quella peri- colinesterasi (AchE e BuchE), che esistono in va- ferica determina in modo inversamente pro- rie forme globulari tra cui va segnalata la forma porziale la possibilità di effetti indesiderati da G1. I farmaci inibitori, denominati inibitori del- iperstimolazione colinergica periferica. Proprio l’acetilcolinesterasi (AchEI), sono stati approvati la mancanza di selettività cerebrale della tacri- a livello internazionale per il trattamento della na è stata probabilmente alla base dell’elevata MA da lieve a moderata. Il capostipite, ovvero incidenza di effetti avversi, quali le alterazioni sia la tacrina 8 9, farmaco mai commercializzato cardiovascolari, tipici di una eccessiva stimo- in Italia e responsabile di eventi avversi a livello lazione colinergica periferica 17, e un’elevata epatico 10, è stato soppiantato da molecole anti- incidenza di epatotossicità 18. Vari studi speri- colinesterasiche selettive e pertanto gravate da mentali hanno invece dimostrato una maggiore minori effetti collaterali e con emivita plasmatica selettività centrale del donepezil 19 ed anche la più lunga, che ne consente la somministrazio- rivastigmina possiede selettività cerebrale, con ne in una o due dosi giornaliere invece che le una potenza d’inibizione dell’AchE cerebrale tre quattro della tacrina. Attualmente in Italia sono volte maggiore rispetto all’enzima periferico 15. disponibili il donepezil 11, la galantamina 12, la Invece la galantamina non possiede selettività rivastigmina 13, dispensati gratuitamente dal si- cerebrale in vivo 20, motivo per cui il donepezil stema sanitario nazionale, limitatamente alle fasi e la rivastigmina sembrerebbero presentare la lievi e moderate di MA e previa valutazione in migliore selettività per le ChE cerebrali rispetto centri specializzati (Unità Valutative Alzheimer – UVA). Tali farmaci hanno profilo farmacologico differente: la galantamina ha la minor selettivi- tà cerebrale, viceversa rivastigmina e donepezil Evidenze cliniche
hanno maggior selettività cerebrale e la rivastig- mina possiede un duplice meccanismo d’azione Gli AchEI sono stati inizialmente usati per il (sia sull’acetil sia sulla butirrilcolinesterasi) ed trattamento del declino cognitivo nei pazienti una specificità preferenziale per le forme G1 con MA lieve/moderata, tuttavia l’esperienza e delle colinesterasi. Questi due aspetti sono inte- la crescente conoscenza dei meccanismi ezio- ressanti: infatti la BuchE nell’amigdala è più dif- logici e sintomatologici della MA ha allargato fusa dell’AchE e ha un’attività che aumenta con gli studi di efficacia includendo le Activities of il progredire della malattia, in particolare nelle Daily Living (ADL) e i disturbi comportamentali zone più colpite (corteccia temporale, amigdala). (Behavioural and Psychological Symptoms of Invece l’espressione dell’AchE, predominante nel TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E NON FARMACOLOGICO DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER: EVIDENZE - PARTE I che ha iniziato più tardi mostra risultati minori In vari lavori, considerando come responders i al gruppo con inizio più precoce, bisognerebbe pazienti con miglioramento delle funzioni co- interpretare questo risultato come un segno di gnitive di almeno 4 punti all’Alzheimer’s Disease modificazione della progressione di malattia. In Assessment Scale-cognitive subscale (ADAS-cog), uno studio che ha impiegato questo modello, i questi sono risultati essere in media il 10% in più pazienti trattati inizialmente con placebo nella tra i pazienti trattati con AchEI. Tuttavia si tratta fase in doppio cieco, passati successivamente di una sottostima in quanto in una malattia per a rivastigmina alla 26a settimana, hanno miglio- definizione progressiva, già una stabilizzazione rato le funzioni cognitive, senza tuttavia mai va intesa come dato d’efficacia. In generale per raggiungere i risultati del gruppo che aveva tutti gli AchEI i benefici ottimali sulla cognitivi- iniziato prima 23. Questi dati ci permettono di tà sono ottenuti con le dosi più alte, anche se ipotizzare che l’effetto terapeutico degli AchEI l’incidenza degli eventi indesiderati risulta au- non si limita all’aumento dei livelli di acetilco- mentata. Ma anche in questo caso i pareri non lina nel cervello, ma potrebbe intervenire nella sono univoci, per esempio un lavoro di Birks del patogenesi della MA legata alla formazione della 2006, che ha preso in considerazione 23 trial per proteina amiloide 24. A questo proposito, studi un totale di 5272 partecipanti, ha messo in luce preclinici evidenziano che gli AchEI sono in che 10 mg di donepezil non apportano benefici grado di influenzare i processi che stanno alla rilevanti rispetto alla somministrazione di 5 mg. base della patogenesi della MA, esplicando un Pertanto in considerazione del minor costo e effetto neuroprotettivo e disease-modifying 25-27, della maggior tollerabilità, la dose più bassa ve- in particolare è stato provato che il donepezil niva considerata come miglior opzione 21. può diminuire in vitro le placche di beta amiloi- Un aspetto assolutamente da non sottovalutare, de (BA) 28. Gli AchEI influenzerebbero l’espres- anche per le implicazioni che ne derivano, con- sione di isoforme dell’AchE e aumenterebbero siste nella valutazione dell’effetto terapeutico a l’espressione dei recettori nicotinici, influendo lungo termine degli AchEI. Gli studi a lungo ter- sulla produzione di proteina precursore del- mine sono condizionati dal fatto che non viene l’amiloide (APP) e contrastando la tossicità della considerato etico trattare per più di 6 mesi con BA 29. Altri lavori hanno dimostrato che nuovi placebo un gruppo di pazienti con MA, pertan- AchEI, ancora in fase di sperimentazione, sareb- to i risultati vengono estrapolati analizzando i bero in grado di modulare il metabolismo della risultati dell’attività clinica di routine paragonati APP stimolando la produzione di una forma so- a dati “storici” di coorti che non sono state trat- lubile, non amiloidogenica, di AAP denominata tate con AchEI 22. Almeno due osservazioni ci sAPPPalpha 30 31. Gli AchEI sarebbero inoltre permettono di dedurre l’efficacia clinica a lungo in grado di proteggere i neuroni dalla tossicità termine degli AchEI. Innanzitutto si è visto che del glutammato attraverso i recettori acetilcoli- la sospensione di tali farmaci non ha fatto ve- no-nicotinici alfa 4 e alfa 7 (alfa 4 e 7-nAchR), nir meno l’effetto cognitivo nelle 3-4 settimane inibendo almeno in parte i processi di apoptosi successive quando cioè l’effetto sulle colineste- neuronale 32 33. Altri lavori infine hanno correla- rasi è svanito, in secondo luogo si è visto che to l’uso del donepezil con il rallentamento della l’efficacia del trattamento può essere mantenuta progressione dell’atrofia dell’ippocampo intesa per almeno un anno in un buon numero di pa- come marker di progressione di malattia 34 35. zienti e talvolta per più di due anni (ben oltre il verosimile tempo necessario per l’instaurarsi di fenomeni di tolleranza dovuti all’aumento Riguardo all’autonomia nelle comuni attività di acetilcolina). Il potenziale di modificazione della vita quotidiana, sono state evidenziate di malattia degli AchEI può esser evidenziato differenze nella risposta al trattamento 36-40. Va mediante un modello definito “randomized start comunque detto che nei vari studi randomizza- design”, il quale può distinguere gli effetti sinto- ti-controllati l’aspetto funzionale viene valutato matici da quelli derivanti dalla modificazione di come outcome secondario 41. Non vi sono evi- malattia. L’assunto è che se, malgrado un ritardo denze conclusive di efficacia, tuttavia i migliori nell’inizio della terapia in un gruppo di pazienti, punteggi nelle scale di disabilità ottenuti nel non si registrano differenze tra i gruppi alla fine breve-medio termine, suggeriscono una riduzio- dello studio, l’effetto del trattamento va consi- ne o ritardo di eventi clinici determinanti l’istitu- derato come sintomatico. Se invece il gruppo zionalizzazione e in generale qualsiasi riduzione del declino funzionale o stabilizzazione delle in casa di riposo 47. A questi timori va aggiunta capacità di svolgere le attività quotidiane in una la dimostrazione dell’effetto cardiotossico del più malattia progressiva come la MA, va considerata conosciuto Atr, l’aloperidolo, (allungamento del positivamente in quanto può migliorare la qua- tratto QT, comparsa di torsioni di punta, casi di morte improvvisa), soprattutto nell’uso ripetuto piuttosto che in quello di fase acuta di malattia, behavioRal and psychological symptoms of dementia sicchè il 13 marzo 2007 sono state pubblicate I BPSD (sintomi comportamentali e psicologici in Gazzetta Ufficiale (Serie Generale n. 60), con della demenza) sono comuni nella MA e nelle effetto immediato, significative variazioni della demenze correlate 42. Includono disturbi del son- scheda tecnica di alcuni fra i più noti neuro- no, disturbi dell’umore quali apatia, depressione, lettici tradizionali (aloperidolo/haldol, serenase; ansia ed aggressività, ma anche disturbi psicotici pimozide/orap; droperidolo/sintodian) che ne come allucinazioni e deliri. Al momento non esi- limitano l’impiego; nello stesso documento sono ste un farmaco specificamente approvato. Anche state aggiunte avvertenze e precauzioni partico- gli antipsicotici di ultima generazione (“atipici”) lari per alcuni dei più diffusi neurolettici atipici in realtà non sono mai stati approvati per que- (per es. clorpromazina/largactil; amisulpiride/so- sta indicazione dall’EMEA (European Medicines lian; risperidone/risperdal; quetiapina/seroquel). Agency) e nel 2002-2004 è stata segnalata un’in- In un recente studio 48, utilizzando gli archivi cidenza significativamente maggiore di accidenti computerizzati delle prescrizioni farmacologiche cerebrovascolari acuti e di decessi nei pazienti del Tennessee dal 1995 al 2005, è stata calcolata anziani affetti da demenza che assumevano que- l’incidenza di morte improvvisa in un gruppo di sti farmaci 43 44. Lo studio CATIE-AD (Clinical oltre 44.000 pazienti trattati con aloperidolo e Antipsychotic Trial of Intervention Effectiveness- tioridazina (Atr), confrontandola con quella di ol- Alzheimer’s Disease), oltre a non individuarne tre 46.000 pazienti che avevano fatto uso di AA e l’adeguatezza, ha sottolineato il notevole spreco di più di 18.600 soggetti di controllo. Nei soggetti di risorse economiche 45. Partendo dalla conside- che utilizzavano antipsicotici, a qualunque classe razione che la scelta di somministrare un farmaco essi appartenessero, si è registrata un’incidenza ha senso solo se può ridurre certi sintomi senza di morte improvvisa significativamente superiore peggiorare le condizioni del paziente, altrimenti rispetto ai non utilizzatori, con una incidence- rappresenta un duplice costo (diretto per la spe- rate ratio di 1,99 (95% intervallo di confidenza, sa e indiretto per le conseguenze dell’aggrava- 1,68-2,34) per gli Atr e di 2,26 (95% intervallo di mento del paziente), lo studio, randomizzato e confidenza, 1,88-2,72) per gli AA. Comparando le controllato, su 421 soggetti assegnati a ricevere due classi farmacologiche, la complicanza mor- uno dei tre antipsicotici “atipici” (risperidone, tale aveva una incidence-rate ratio di 1,14 (95% olanzapina, quetiapina) oppure placebo, non ha intervallo di confidenza, 0,93-1,39) per gli atipici fatto emergere elementi a favore di nessuno dei rispetto ai tradizionali con un rischio che aumen- tre farmaci e il costo complessivo a carico del tava significativamente in rapporto alla posologia gruppo placebo è risultato inferiore. La conclu- utilizzata: da 1,59 (95% intervallo di confidenza, sione è stata che l’uso “off-label” di questi farma- 1,03-2,46) per le basse dosi, a 2,86 (95% interval- ci per il trattamento dei BPSD non è adeguato lo di confidenza, 2,25-3,65) per le alte dosi. La dal punto di vista clinico e rappresenta un con- conclusione a cui sono pervenuti gli Autori è che siderevole spreco di risorse economiche. Anche i pazienti che utilizzano abitualmente farmaci an- in questo caso non sono mancate osservazioni tipsicotici (tradizionali o atipici) hanno un rischio discordanti. Uno studio retrospettivo su anzia- aumentato, dose-correlato, di morte improvvisa; ni con demenza, 17800 trattati con antipsicotici rispetto a questo effetto gli AA non sono più atipici (AA) vs. 14800 trattati con antipsicotici sicuri rispetto ai “vecchi” Atr. La Commissione tradizionali (Atr), non ha evidenziato nel primo Consultiva Tecnico Scientifica (CTS) dell’Agenzia gruppo maggiori rischi per stroke ischemico 46; Italiana del Farmaco (AIFA), ha già ritenuto ne- un altro studio retrospettivo su ultrasessantacin- cessaria la definizione di un programma di Far- quenni in trattamento con AA (oltre 13000) vs. macovigilanza Attiva, relativo agli antipsicotici di Atr (circa 9000) ha messo in risalto un maggior prima (“tradizionali”) e di seconda generazione rischio di mortalità nel II° gruppo sia nel campio- (“atipici”) nella terapia dei disturbi psicotici e ne totale, sia nel sottogruppo con demenza (circa comportamentali in pazienti affetti da demenza, il 50% del campione), sia in quello dei residenti le cui modalità operative sono state riportate nel TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E NON FARMACOLOGICO DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER: EVIDENZE - PARTE I comunicato dell’AIFA del 21 luglio 2005, poi ag- germente 59. In un successivo lavoro del 2002 sempre Rosler confermava questi dati 60. Etemad Alla luce di queste problematiche sono sta- nel 2001 ha pubblicato uno studio su soggetti isti- ti ripresi in considerazione i numerosi studi tuzionalizzati con MA, in cui il 69% dei pazienti che avevano valutato l’efficacia degli AchEI sui in trattamento con rivastigmina aveva potuto in- BPSD 49-52. Gli studi con donepezil hanno for- terrompere la terapia antipsicotica ed un altro 52- nito risultati variabili nell’area comportamen- 58% ridurre o sospendere il trattamento antide- tale 24 25 52-54. Un recente lavoro di Howard ha pressivo 61. In un studio più recente Cummings et confrontato per 12 settimane due gruppi di al. hanno utilizzato rivastigmina anche in soggetti pazienti con MA che presentavano significativi istituzionalizzati con MA di gravità da moderata livelli di agitazione e che non avevano risposto a severa, ottenendo un miglioramento dei BPSD ad un breve trattamento psicosociale. Con me- documentato da una significativa riduzione dei todo random, 128 pazienti sono stati trattati con punteggi al NPI 62. In generale gli AchEI sembra- donepezil 10 mg/die e gli altri 131 con placebo. no manifestare un’influenza, seppur modesta, sui L’outcome principale consisteva in un cambio sintomi psicologici dei pazienti con Alzheimer, di punteggio al Cohen-Mansfield Agitation In- anche se non è ben chiaro se tale azione favore- ventory (CMAI) (una scala con punteggio da 29 vole si esplichi attraverso gli effetti sintomatici sui a 203 in cui all’aumentare del punteggio corri- disturbi cognitivi oppure sia direttamente correla- sponde un aumento dell’agitazione): non sono ta al loro effetto sulla attività colinergica. state evidenziate differenze tra i due gruppi di Nel 2008 Gauthier et al. hanno pubblicato un pazienti, né al CMAI, né al Neuropsychiatric lavoro che utilizzava i dati cumulati da sei studi Inventory (NPI), né con altri test specifici 55. multicentrici, randomizzati, placebo-controllati, Galantamina ha prodotto benefici sui sintomi per gruppi paralleli, in doppio cieco, nei quali comportamentali nella MA in un vasto studio a 5 memantina era stata somministrata al dosaggio mesi controllato vs. placebo nel quale i pazienti di 20 mg/die. Questa analisi supporta l’effi- trattati con galantamina 16-24 mg/die hanno cacia della memantina sia nel trattamento sia conseguito una stabilizzazione dei sintomi com- nella prevenzione dei sintomi comportamentali portamentali 56, altri studi confermerebbero una nella MA moderata-grave con benefici persi- riduzione della frequenza e gravità dei disturbi stenti specificatamente su deliri, agitazione e psico-comportamentali 57. Nel complesso do- aggressività 63. Ad analoghe conclusioni giunge nepezil e galantamina sembrerebbero efficaci un lavoro di Wilcock et al. 64. Non è chiaro il nel migliorare i disturbi dell’umore, ma non nel meccanismo attraverso il quale memantina è in ridurre i sintomi psicotici o il ricorso a farmaci grado di migliorare i sintomi comportamentali dei pazienti con MA. Agitazione e psicosi nella Rivastigmina, inibitore dell’AChE e della BuChE, MA sembrano correlare con una maggiore den- sembrerebbe avere un più ampio spettro di ef- sità di gomitoli neurofibrillari piuttosto che alle ficacia includendo sintomi psicotici e disturbi placche amiloidee 65. La memantina potrebbe dell’umore, fornendo un beneficio superiore alla avere effetti sulla proteina tau 66 ed alcuni studi sola inibizione di AChE 58. I due enzimi, come dimostrano che il farmaco inibisce la patologica abbiamo già detto, non sono distribuiti in modo fosforilazione della proteina tau 67. Tuttavia è omogeneo: l’AChE si concentra soprattutto nella da dimostrare che questi effetti tau correlati di corteccia telencefalica, la BuChE soprattutto nel- memantina siano associati agli effetti clinici fa- l’amigdala e nell’ippocampo, che sono appunto vorevoli su agitazione e psicosi in pazienti con le aree principalmente coinvolte nelle emozioni. Un lavoro di Rosler del 1999 descriveva dopo Allo stato attuale, l’approccio non farmacologico 26 settimane di assunzione, un significativo (p = dovrebbe essere la prima scelta nel trattamento 0,02) miglioramento dei sintomi comportamentali dei BPSD e il trattamento con antipsicotici, vs. placebo. Durante la fase long-term in aperto, il tradizionali o atipici, andrebbe riservato solo proseguo della terapia otteneva un miglioramen- ai pazienti con demenza e disturbi comporta- to dei sintomi comportamentali dopo 1 e 2 anni mentali che non hanno risposto ad interventi rispetto al basale: i disturbi dell’umore e le alluci- non farmacologici (counseling, modifiche am- nazioni miglioravano significativamente, mentre bientali, ecc.). I sintomi maggiormente respon- l’aggressività, i disturbi delle attività e il quadro sivi agli interventi non farmacologici sembrano paranoide si stabilizzavano o miglioravano leg- essere l’apatia, la depressione, il vagabondaggio, l’irrequietezza motoria, le domande e i gesti ripe- aumentano i livelli di Ach nel cervello, possono titivi. Il presupposto teorico del trattamento non provocare eventi avversi acuti, mediati a livel- farmacologico dei BPSD sta nel fatto che i BP- lo centrale, di tipo gastro-intestinale (nausea, SD riflettono le modificazioni negative (prodotte vomito, inappetenza, diarrea), in particolare dalla degenerazione cerebrale), dell’interazione nell’incremento troppo aggressivo, senza l’op- del paziente con le persone e gli oggetti del suo portuna gradualità, dei dosaggi. Questo perchè ambiente 68. Vari inteventi psicoterapeutici, orga- un rapido aumento dei livelli di Ach nel cer- nizzati in diverse modalità (gruppi di sostegno, vello, produce un aumentato rilascio di dopa- gruppi di auto-aiuto, ecc.), possono aiutare il ca- mina (DA) a livello del centro del vomito (area regiver a “cogliere” i particolari aspetti disadattivi postrema). La rivastigmina con la sua doppia del paziente, costruendo una corretta relazione azione (AchE/BuChE), piuttosto dei più selettivi che tenga conto delle sue modificazioni nell’in- donezepil e galantamina, sarebbe più spesso teragire con l’ambiente circostante. Utile in que- associata ai disturbi gastro-intestinali 75. In ogni st’ottica sembrerebbe l’associazione tra interventi caso gli antiemetici centrali alleviano questi di tipo farmacologico e psicosociale. Il primo sintomi da iperstimolazione colinergica 76 ed è intervento agendo sulla struttura cerebrale, mo- spesso sufficiente incrementare i dosaggi degli difica la relazione del paziente con l’ambiente, il AchEI gradualmente, osservando opportuni pe- II, agendo sull’ambiente, determina modificazioni riodi di intervallo minimo. Anche l’assunzione nella struttura per effetto della neuroplasticità durante un pasto completo riduce ulteriormente cerebrale 69. I risultati ottenuti sembrano essere gli effetti collaterali gastrointestinali. Durante la incoraggianti nel senso di un rallentamento della terapia di mantenimento, la selettività per le co- perdita delle abilità cognitive 70 71. Un lavoro di linesterasi cerebrali rispetto a quelle periferiche, Avila et al. ha evidenziato una riduzione dei sin- riduce il rischio di eventi avversi a livello cardia- tomi comportamentali e un miglioramento nelle co (aritmie, sincopi), della muscolatura schele- ADL nel gruppo di pazienti “riabilitato” da per- trica (stanchezza, crampi muscolari) e l’inconti- sonale addestrato in apposito setting, ma non nenza urinaria; la specificità cerebro-regionale nel gruppo trattato a domicilio dai caregivers 72. dell’isoforma G1 dell’AChE riduce la possibilità Va comunque sottolineata l’esigenza di maggiori di sintomi extrapiramidali (per stimolazione co- studi sia per quanto riguarda l’efficacia in gene- linergica a livello del nucleo caudato), di effetti rale delle tecniche di riabilitazione cognitiva nel cardiotossici (per stimolazione colinergica nel paziente demente, sia per quanto riguarda il loro centro cardiorespiratorio midollare), di disturbi utilizzo nel trattamento dei BPSD 73 74. del sonno (per stimolazione colinergica a livello Per i BPSD moderati o severi, con impatto sulla del nucleo peduncolopontino) 16. Considerando qualità di vita e stato funzionale del paziente e che i pazienti affetti da demenza spesso presen- caregiver, il trattamento farmacologico rimane tano polipatologia, queste differenze farmaco- tuttavia indicato, preferibilmente in associazio- logiche hanno ricadute nella pratica clinica: il ne con interventi non farmacologici. Prima di donepezil, che sembra aver maggiori effetti col- ogni intervento vanno escluse eventuali cause laterali di tipo cardiologico (bradicardia, allun- scatenanti potenzialmente reversibili (farmaci, gamento del tratto QT), dovrebbe esser usato patologie acute, elementi ambientali) e la pos- con più cautela nei soggetti con aritmia o malat- sibilità di una diagnosi di demenza a corpi di tia del nodo del seno, mentre la rivastigmina, Lewy. Vale inoltre il principio che negli anziani con i suoi effetti collaterali principalmente sul- le dosi dei farmaci devono essere generalmente l’apparato gastrointestinale, andrebbe evitata più basse che nei giovani-adulti e che gli anzia- nei pazienti con ulcera in fase attiva o sangui- ni, essendo un gruppo eterogeneo, richiedono namenti del tratto gastrointestinale. Inoltre la un trattamento farmacologico individualizzato.
polipatologia si accompagna ad un maggior numero di farmaci assunti, a tale riguardo va ricordato che donepezil e galantamina inte- Tollerabilità e sicurezza
ragiscono significativamente con altri farmaci metabolizzati a livello del sistema citocromiale Gli AchEI sono associati ad una serie di effetti epatico, mentre la rivastigmina ha un basso po- collaterali derivanti dalla stimolazione coliner- tenziale d’interazione con altri farmaci e sotto gica sia a livello periferico, sia a livello di di- questo punto di vista offrirebbe una notevole verse aree del cervello. Tutti, proprio perchè sicurezza 75. Molti studi hanno evidenziato per TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E NON FARMACOLOGICO DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER: EVIDENZE - PARTE I rivastigmina un basso potenziale di disturbi possono dare, è rappresentato dal fatto che del sonno 76-77, comunque minori ripetto ai solo il 9% dei pazienti in trattamento riesce ad soggetti trattati con donepezil 78 probabilmente assumere effettivamente la dose ottimale racco- per la differente selettività cerebro-regionale mandata 88. Questa difficoltà può essere ovviata delle due molecole. Numerosi altri studi os- aumentando lentamente la posologia oppure servazionali suggerirebbero di utilizzare con associando degli antiemetici. Di recente la ri- cautela il donepezil nei dementi caratterizzati vastigmina è stata proposta con formulazione da insonnia 79. Una revisione del 2004 in real- transdermica (cerotto) in monosomministrazio- tà non conferma questo dato 80 e comunque ne, i dati di letteratura sono al momento scarsi, l’insonnia non rappresenta un motivo valido ma promettenti. Sia il dosaggio iniziale di 5 cm2 per interrompere il trattamento. Si può pro- (= a 4,6 mg/24 h e corrispondente a circa 3 mg vare a cambiare l’orario di somministrazione x 2 in cp), sia quello, dopo quattro settimane, del farmaco (alla mattina, piuttosto che alla se- da 10 cm2 (= 9,5 mg/24 h e corrispondente a ra) e apportare alcune semplici modificazioni circa 6 mg x 2 in cp), assicurerebbero un rila- ambientali (dall’illuminazione, all’abbattimento scio costante e continuo 89 che permetterebbe dei rumori domestici nelle ore di sonno, oppu- di raggiungere la dose ottimale raccomandata 90 re al cambio di stanza). Ancora riguardo alla evitando picchi di concentrazione ematica e as- rivastigmina, per la sua specificità cerebrale, sicurando una maggiore stabilità della concen- appaiono bassi gli effetti colinergici periferici trazione stessa. Sarebbero anche stati descrittti quali la bradicardia 81 e la selettività per G1, vantaggi nella compliance dei caregivers, sia probabilmente per la scarsa azione sia sui nuclei perchè in monosomministrazione, sia per la co- del tronco cerebrale sia sulle sinapsi neuromu- modità della via di somministrazione stessa 91.
scolari scheletriche, giustifica la bassa incidenza Non sono mancati i dubbi sul reale valore di di effetti extrapiramidali. Questo aspetto viene questi farmaci. Nel 2004 è stato pubblicato nella supportato da studi sulla demenza con corpi rivista Lancet lo studio AD 2000 86 87 92, finanzia- di Lewy (DLB) ove si è visto che gli AchEI tipo to dal servizio sanitario britannico che merita donepezil sono efficaci sia sui disturbi cognitivi, particolare attenzione sia per la lunga durata sia sui fenomeni allucinatori, ma possono peg- del follow-up (3 anni) sia perchè è uno studio giorare i sintomi di tipo parkinsoniano 82. Uno randomizzato controllato (RCT) che ha consi- studio su pazienti DLB, con elevata presenza di derato il rischio di istituzionalizzazione come sintomi parkinsoniani, trattati con rivastigmina, outcome primario. Il gruppo studiato era di 565 ha invece dimostrato una bassa incidenza di ef- pazienti affetti da MA di grado lieve-moderato, fetti collaterali extrapiramidali pur confermando di cui 282 sono stati assegnati a trattamento con un miglioramento sia dello stato cognitivo, sia donepezil e 283 a placebo. Dai dati ottenuti, il trattamento con donepezil vs. placebo non di- Un’ampia metanalisi di 16 trials randomizzati- mostrava differenze significative per il rischio di controllati ha documentato la tollerabilità degli istituzionalizzazione, progressione di disabilità AchEI 50 pur con un tasso di abbandono per e altri outcome (sintomi comportamentali, psi- eventi avversi più elevato nei gruppi trattati copatologia dei caregivers, costi assistenziali, con AchEI rispetto a quelli trattati con placebo. tempo non retribuito impiegato dai caregivers L’eccesso di abbandono è risultato inferiore per per l’assistenza al malato, eventi avversi o de- i pazienti trattati con donepezil rispetto a quelli cessi, dosi diverse di donepezil); in sostanza tale trattati con galantamina o rivastigmina (3% vs. studio confermava che l’uso del donepezil pro- 14% vs. 9%). Gli studi di confronto tra donepezil duce un miglioramento nei punteggi nelle scale e galantamina o rivastigmina hanno mostrato cognitive e funzionali, ma metteva in dubbio la una migliore tollerabilità di donepezil 21 84-87; tut- rilevanza clinica di questi outcome e l’utilità, in tavia, in questi studi comparativi in aperto non termini di costo-efficacia, del farmaco. Il dibatti- sono stati eseguiti aggiustamenti dei dosaggi tali to si è esteso all’intera classe degli AchEI, vista l’assenza di importanti, oltre che provate, diffe- In sintesi gli AchEI hanno un buon profilo di renze d’efficacia tra molecole diverse 87. Nume- tollerabilità e sicurezza senza sostanziali sicure rose sono state le critiche alla metodologia con differenze, risposta spesso soggettiva ed effi- cui è stato disegnato e condotto lo studio AD cacia sovrapponibile. Nella pratica clinica uno 2000. In particolare l’assai ridotta numerosità dei loro limiti, dovuto agli effetti collaterali che di reclutamento rispetto a quanto programmato (565 pazienti invece di 3000), pur permettendo derata 93, in una successiva dichiarazione prov- di raggiungere la potenza necessaria per dimo- visoria 94 avvertiva che il rapporto costo-efficacia strare o confutare le ipotesi legate agli outcome appariva sfavorevole e che la copertura pubblica primari, ha portato ad avere stime con intervalli di questa spesa non costituiva onere appropriato di confidenza relativamente ampi (compatibili per il servizio sanitario, infine nel 2006 95 pre- con circa 30% di riduzione e 30% di aumento del sentava una guida sull’impiego del donepezil, rischio associato alla terapia con donepezil). galantamina, rivastigmina, memantina, in cui Due metanalisi, pubblicate nel 2003 50 e nel raccomandava le prime tre molecole solo per le 2005 92, hanno analizzato in maniera cumulativa forme moderatamente gravi di MA e affermava i risultati di RCT di confronto tra i vari AchEI e che la memantina non è raccomandata nei pa- placebo. Entrambe giungono a conclusioni simi- zienti con forma da moderatamente grave a gra- li: il trattamento con AchEI in pazienti con MA ve; queste indicazioni del NICE contrastano con produce benefici statisticamente significativi sia quelle dei farmaci anti-Alzheimer approvate in utilizzando scale di valutazione cognitiva (per es. Gran Bretagna che dispongono l’uso di donepe- la ADAS-cog), sia utilizzando strumenti di valu- zil, rivastigmina, galantamina per la forma lieve tazione globale (per es. la CIBIC plus). L’effetto e moderatamente grave, mentre la memantina terapeutico sul quadro clinico globale rispetto a per la forma moderatamente grave e grave. placebo è del 9%, corrispondente ad un Number Altro dato apparentemente poco confortante, Needed to Treat (NNT) di 12. Ciò significa che sta nel fatto che i pazienti con MA rispondenti per ottenere un miglioramento clinico globale di alla terapia con AchEI, intesi come soggetti che qualsiasi entità in un nuovo paziente è necessa- mostrano un qualsiasi miglioramento accerta- rio trattare con AchEI 12 pazienti. L’analisi dei bile mediante una scala clinica globale, è circa dati di sicurezza, cioè il Number Needed to Harm del 10% 50 e non è possibile individuare antici- (NNH), porta a stime analoghe, per cui ogni 12 patamente i responders. Una possibile strategia pazienti trattati si avrà un nuovo paziente con prescrittiva, adottata dall’Agenzia Italiana del effetti avversi. Per quanto concerne la sicurez- Farmaco (AIFA) e da altre istituzioni estere quali za degli AchEI considerati globalmente, la pro- il NICE 95, è quella di considerare candidabili a porzione dei pazienti trattati che interrompe la continuare la terapia con AchEI solo i pazienti terapia è maggiore che nel gruppo trattato con che dopo tre mesi di trattamento migliorano o placebo 50. L’equivalenza tra benefici e rischi in almeno non peggiorano il punteggio MMSE (Mi- termini di NNT e NNH non può però prescinde- ni-mental state examination) rispetto al baseli- re dall’importanza di un eventuale guadagno in ne. Infatti i risultati dello studio osservazionale termini di rallentato deterioramento cognitivo Cronos hanno evidenziato che la presenza di e dal fatto che eventuali effetti avversi in gra- una risposta al trattamento dopo tre mesi au- do di portare alla sospensione del trattamento menta significativamente la probabilità di man- sono comunque reversibili e non gravi. Kadu- tenere un miglioramento cognitivo anche nove szkiewicz ha accuratamente valutato la qualità mesi dopo l’inizio della terapia 96 (anche se una metodologica dei singoli RCT mettendo in evi- valutazione basata solo sul punteggio di MMSE denza problemi sostanziali riguardo il disegno e su di una valutazione clinica informale e sog- degli studi e l’analisi dei dati con la possibile gettiva, non appare una metodologia rigorosa presenza di bias in grado di enfatizzare i benefi- ci associati all’uso di AchEI. L’ovvia conclusione Un po’ tutti gli studi, seguendo le regole della del lavoro è che carenze metodologiche e mode- Food and Drug Administration che richiedono sti vantaggi clinici rendono “le basi scientifiche una dimostrazione di differenza significativa ver- per raccomandare gli AchEI nel trattamento del- so placebo, hanno considerato come outcome la MA discutibili” 92. D’altronde anche organismi primari varie scale cliniche, ma non è chiaro se ad prestigiosi, quali il National Institute of Health un miglioramento di questi outcome “surrogati” and Clinical Excellence (NICE) del Regno Unito, corrisponda un beneficio su misure di esito quali hanno assunto posizioni non sempre lineari: il un ritardo di istituzionalizzazione, miglioramento NICE dopo aver dichiarato, nel 2001, che done- della quality of life (QoL) del paziente e del care- pezil, galantamina e rivastigmina, in determinate giver, risparmio di risorse funzionali.
condizioni dovrebbero essere messi a disposi- Pertanto non pochi motivi indurrebbero a smor- zione all’interno del Servizio Sanitario Nazionale zare gli entusiasmi. Tuttavia, come visto sopra, per la gestione di pazienti con MA da lieve a mo- altri studi, anche recenti, suggeriscono per gli TRATTAMENTO FARMACOLOGICO E NON FARMACOLOGICO DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER: EVIDENZE - PARTE I AchEI una capacità d’intervento sui processi stato approvato l’ingresso in fascia A e viene patogenetici della malattia e non solo un loro erogata dal Servizio Sanitario Nazionale con pia- la memantina Accanto all’ipotesi colinergica della MA è stata Dagli studi al mondo reale
successivamente formulata l’ipotesi glutamma- tergica che vede nell’eccessivo rilascio di ami- Studi statunitensi dimostrano che negli ultimi 40 noacidi eccitatori un possibile meccanismo di anni le uniche cause di morte aumentate sono neurotossicità. Il principale neurotrasmettitore quelle per broncopneumopatia cronico ostrut- eccitatorio del Sistema Nervoso Centrale (SNC) tiva e quelle per Alzheimer. Soprattutto per è risultato essere il glutammato, responsabile di quest’ultima negli ultimi 20 anni la mortalità è più del 70% delle risposte eccitatorie a livello del decuplicata, sia per l’aumento del numero di pa- SNC. Si ipotizza che un’eccessiva stimolazione zienti con Alzheimer correlato all’allungamento dei recettori per il glutammato possa contribuire della durata di vita, sia per il maggior numero o alla perdita di neuroni nel sistema nervoso di diagnosi correlato alla diffusa sensibilizza- centrale con conseguente formazione di placche zione nei confronti della malattia. Studi europei amiloidee 97, o determinare un danno di tipo hanno confermato come la probabilità di essere eccitotossico a carico dei neuroni resi più vulne- istituzionalizzati sia più alta in tutte le età nei rabili dopo l’esposizione all’amiloide 98. È stato pazienti con demenza e come la mortalità, a tut- pertanto proposto l’uso terapeutico di molecole te le età e indipendentemente dal sesso, sia due in grado di bloccare l’iperattività glutammatergi- volte superiore a quella dei non dementi. Studi ca ed il conseguente incremento di calcio all’in- di popolazione sono stati confermati da studi di terno della cellula nervosa, causa del danno fun- epidemiologia clinica che hanno specificamente zionale e strutturale 99. Da questi presupposti, si indagato il ruolo della demenza e delle altre è giunti alla sintesi della memantina che è un an- comorbilità nella genesi della disabilità dell’an- tagonista non competitivo, voltaggio dipendente ziano e viene sempre più considerata l’idea che del recettore NMDA (N-metil-D-aspartato: uno le malattie somatiche da sole non sono in grado dei recettori del glutammato) con rapida cinetica di condizionare nell’anziano una riduzione della on-off 100. Uno studio del 2007, che ha valutato i capacità di svolgere le comuni attività della vita risultati della somministrazione di memantina in quotidiana (ADL), mentre la compromissione monoterapia, ha dato risultati contraddittori 101. cognitiva isolata si associa ad un rischio aumen- Wilkinson invece analizzando i dati di 6 trial tato di disabilità e interagisce in modo positivo randomizzati in doppio cieco placebo-control- con le malattie somatiche nel ridurre le capacità lati della durata di sei mesi, evidenzia che per funzionali dell’anziano 104. Abbiamo preceden- stadi di MA moderata-severa, il trattamento con temente visto che gli interventi sulle demenze sola memantina o associata ad AchEI, riduce il hanno soprattutto considerato lo stato cogniti- peggioramento cognitivo e funzionale rispetto vo dei pazienti, evidenziando, nei responders, ai soggetti trattati con placebo 102. Una metana- un miglioramento alle scale cognitive rispetto lisi di Winblad che ha analizzato 6 trials (1826 ai gruppi di controllo 105. È stato anche sotto- pazienti con MA moderata-severa) randomizzati lineato che questo miglioramento è modesto e in doppio cieco placebo-controllati di sei mesi quantitativamente inferiore alla progressione di ha confermato benefici statisticamente signifi- malattia per cui in media anche il gruppo dei cativi in quattro principali end-point: cognitivo, pazienti trattati dopo 6 mesi-un anno, mostra funzionale, globale e comportamentale 103. La un peggioramento rispetto al baseline. Nella memantina è stata registrata in Europa nel 2002 pratica clinica significa che ci saranno pazienti con indicazione specifica per la MA da modera- che non rispondono alla terapia e anche nei tamente severa a severa e commercializzata la responders spesso l’efficacia percepita sarà mi- prima volta negli USA nel 2003. L’indicazione te- nima. Questo però non deve farci dimenticare rapeutica è stata recentemente estesa in Europa che i clinical trials hanno evidenziato che, se alla MA di entità da moderata a severa. In Italia non avessimo trattato i nostri pazienti, la loro è entrata in commercio dall’ottobre 2004, con condizione sarebbe stata mediamente peggiore. indicazione per il trattamento della demenza di Un punto critico sta nella difficoltà di correlare Alzheimer di grado severo. Recentemente ne è stato cognitivo e stato funzionale 106: anche se è indubbio che il decadimento cognitivo con- le altre caratteristiche sia del paziente sia del dizioni e sia alla base delle difficoltà funzionali caregiver. Rilevanti evidenze sono attualmente del demente, la relazione tra i due aspetti è emerse anche sulla relazione tra miglioramento estremamente variabile. Sicuramente il progres- dello stato cognitivo e sopravvivenza. Un grande sivo declino cognitivo aumenta il numero delle studio su pazienti con demenza istituzionalizzati capacità funzionali compromesse, ma è anche in una rete di residenze sanitarie assistite degli vero che singole specifiche limitazioni funzio- USA, ha confrontato quelli trattati con donepezil nali possono comparire nei vari pazienti a livelli con quelli, appaiati per età, sesso, gravità, non diversi di compromissione cognitiva e quindi, trattati. Si è visto che per i pazienti in trattamen- per la mancata relazione diretta tra vantaggio to il rischio di morte era ridotto di circa il 10% cognitivo e prestazione funzionale, il vantaggio indipendentemente dalla gravità della demenza, cognitivo documentato nei vari trials potrebbe dal livello di disabilità, da fattori sociodemogra- essere irrilevante rispetto allo stato funzionale. fici, uso di farmaci psicotropi e da altre comor- Tuttavia nel 2002 è stato pubblicato su JAMA un bilità. In definitiva secondo questo studio i pur lavoro 107 che ha documentato su una coorte di modesti vantaggi cognitivi ottenuti con le attuali quasi 6000 soggetti affetti da demenza assistiti terapie farmacologiche potrebbero comportare da Medicare, quale può essere il ruolo del deca- significativi vantaggi di sopravvivenza 108.
dimento cognitivo su un evento rilevante quale Possiamo concludere affermando che nel mondo l’istituzionalizzazione, evidenziando come le ca- reale la demenza può condizionare negativa- ratteristiche di malattia e soprattutto il livello di mente ed in modo indipendente l’autonomia e gravità del disturbo cognitivo condizionino pe- la sopravvivenza dell’anziano. Le attuali strategie santemente il ricorso all’istituzionalizzazione. In terapeutiche producono solo modesti effetti sul- particolare un basso punteggio al MMSE risulta- lo stato cognitivo, i quali però sembrano avere va fra le caratteristiche più fortemente associate significative ricadute su eventi clinicamente rile- e tale associazione era indipendente da tutte vanti quali sopravvivenza e disabilità severa 109.
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Source: http://www.sigg.it/public/doc/GIORNALEART/1238.pdf?r=0,4999527