apm 07-08-2006

PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Anne-Kristina Frobel und Stephanie Läer
Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf
Besonderheiten der
Pharmakotherapie bei Kindern
Lektorat: Frau Apothekerin Daniela Hundelshausen, Brunnen-Apotheke, Hallenberg
Herr Apotheker Dr. Jürgen Dittrich, Rathaus-Apotheke, Grünwald
ABSTRACT: The medical care of the children of Europe is facing a drastic change: With the new regulation on medicinal pro-
ducts for paediatric use coming into effect during the next year, pharmacists will encounter a new class of pharmaceuticals.
A special label showing a large, blue „P“ in front of the silhouette of a star will draw attention to drugs specifically registe-
red for children. This is a fairly recent development. For a long time, the need of medication tailored for children has not
been an issue, and as a consequence, drug therapy in children has fallen behind the modern standards of adult therapy. In
the following, we will describe the practical implications of this problem. Also, by pointing out important features of physio-
logy in childhood, we will show why paediatric pharmacotherapy requires special attention and care (Apothekenmagazin
2006;24(07-08)168-175).
ABSTRAKT: Die Arzneimittelversorgung der Kinder in Europa steht vor einem Umbruch: Mit Inkrafttreten der neuen EU-Ver-
ordnung zur Zulassung von Medikamenten für den pädiatrischen Gebrauch werden voraussichtlich nächstes Jahr Fertigarz-
neimittel Einzug in die Offizin halten, die mit einem großen, blauen „P“ vor dem Umriss eines Sterns gekennzeichnet sind.
Speziell für Kinder zugelassene Präparate werden so auf den ersten Blick erkennbar sein und eine nie dagewesene Beach-
tung erfahren (1,2). Diese Entwicklung ist lange überfällig, denn ein Mangel an für die Pädiatrie entwickelten Arzneimitteln
lässt Kinder nur eingeschränkt an den Fortschritten in der Erwachsenentherapie teilhaben und macht sie so zu „therapeuti-
schen Waisen“. Der folgende Artikel soll das Ausmaß dieser Minderversorgung beschreiben, einen Einblick in die Besonder-
heiten der kindlichen Physiologie geben und so verdeutlichen, warum die Pharmakotherapie von Kindern besondere Auf-
merksamkeit und Sorgfalt erfordert. (Apothekenmagazin 2006;24(07-08)168-175).
Einleitung:
men, den man älteren Patienten nach Möglichkeit nicht zumutet. Die
Ein Beispiel aus der täglichen Praxis
Folgen sind eine Verminderung sowohl der Compliance als auch der Die Pharmakotherapie von Kindern ist nicht so modern, gut unter- sucht und sicher wie die von Erwachsenen; es mangelt an Arznei- Für die beschriebenen Unterschiede in der Einnahme gibt es ver- mitteln, die explizit für die Therapie von Minderjährigen erprobt und schiedene Ursachen. So wird Metoprolol bei Erwachsenen meist
zugelassen wurden. Das folgende Fallbeispiel eines herzkranken retardiert gegeben, wodurch nur eine Gabe pro Tag nötig ist. Dies Kindes, das seine Medikamente in der öffentlichen Apotheke erhält, ist bei Kindern nicht möglich, denn es gibt keine Retardtabletten in soll veranschaulichen, in welcher Form diese Problematik dem Offi- geeigneter Dosierung (9). Da kein einziger Betarezeptorenblocker eine offizielle Zulassung für Minderjährige besitzt, ist auch keine Fallbeispiel Herzinsuffizienz
Bei Ramipril handelt es sich um einen Arzneistoff, der aufgrund sei- Ein siebenjähriger Junge hat infolge eines angeborenen Herzfehlers ner langen Halbwertszeit nur einmal täglich eingenommen wird. Im eine Herzinsuffizienz entwickelt und wird nach Einstellung in der Kli- Gegensatz dazu wird Captopril schneller eliminiert und daher zwei- nik nun ambulant versorgt. Die leitlinienkonforme Therapie (3) bis dreimal täglich gegeben (5). Trotzdem findet Captopril Einsatz in umfasst vier Medikamente: einen ACE-Hemmer, einen Betarezepto- der Pädiatrie, da es als einziger ACE-Hemmer eine Zulassung für
renblocker, ein Diuretikum sowie ein Herzglykosid. Im Grunde ent- minderjährige Patienten besitzt. Kindern steht somit keine zugelas- spricht dies der gleichen Medikation, die auch ein herzinsuffizienter sene Alternative zu Captopril zur Verfügung. Für die Therapiegestal- Erwachsener üblicherweise erhält; doch ergeben sich, wie Tabelle 1 tung von Erwachsenen dagegen finden sich in der Roten Liste® drei- zeigt, bei der praktischen Umsetzung wesentliche Unterschiede.
zehn verschiedene ACE-Inhibitoren, die sich bei identischem Denn während ein Erwachsener die geforderte Vierermedikation Wirkungsmechanismus nur durch ihre kinetischen Eigenschaften meist mit der Einnahme von nur vier Tabletten bzw. Kapseln erreicht, unterscheiden, sowie eine noch größere Zahl an Kombinationsprä- muss ein Kind wie in diesem Fallbeispiel bis zu neun Einzeldosen paraten. Aus der Stoffklasse der AT1-Antagonisten, die bei Unver- einnehmen. Für das Kind und seine Eltern ergibt sich damit ein träglichkeit der ACE-Hemmer alternativ eingesetzt werden, ist kein 168 Zwang zur Einhaltung eines regelrechten Stundenplans von Einnah-
einziges Präparat für Patienten unter 18 Jahren zugelassen (9).
Erwachsene
Arzneistof f
Tagesdosis
Einnahmen
Arzneistof f
Tagesdosis
Einnahmen
[mg/kg KG]
ACE-Hemmer
Betablocker
Diuretikum
Herzglykosid
Tab. 1: Typische Medikation und Einnahmeschemata bei der leitliniengemäßen Therapie der Herzinsuffizienz (3, 4). Die Dosierungen
sind für Erwachsene absolut, für Kinder körpergewichtsbezogen angegeben. Zahlen in Klammern verweisen auf Literaturangaben.
Ähnlich verhält es sich bei den Diuretika. Während Hydrochlorothi-
multiresistenten Erregern jede zusätzliche Therapieoption von azid, das nicht für Kinder zugelassen ist, wegen seiner langen Halb- lebensrettender Bedeutung sein kann, stellt das Fehlen einer Zulas- wertszeit und noch längeren Wirkdauer nur einmal am Tag einge- sung für oben genannte Arzneistoffe eine ethisch bedenkliche nommen werden muss, sind bei dem sehr kurz wirksamen Furose- mid, das eine solche Zulassung besitzt, zwei Gaben nötig (7). Die Dosierung von Digoxin schließlich wird mit Hilfe von Plasmaspie-
Ursachen der Unterversorgung
gelbestimmungen individuell eingestellt.
Die Gründe für die beschriebene Unterversorgung von Kindern mit Arzneimitteln liegen sowohl in ökonomischen als auch in ethischen Bedarf an Kinderzulassungen
Überlegungen: Zum einen ist das potentielle Patientenkollektiv der
Aufgrund des Fehlens geeigneter Arzneimittel müssen damit bei drei Kinder deutlich kleiner als das der Erwachsenen. Im Jahr 2003 waren
von vier Medikamenten, die das Kind in diesem Fallbeispiel erhält, gerade einmal 15% aller Bundesbürger jünger als 15 Jahre; der Anteil Kompromisse eingegangen werden. Dieser Mangel an adäquaten der Verschreibungen, die von Kinderärzten ausgestellt wurden, Therapiemöglichkeiten bildet dabei nicht etwa eine Ausnahme, die betrug nur etwa 5% (12) (Abbildung 1). Auch ist meist eine Unter- nur bei im Kindesalter seltenen Erkrankungen eine Rolle spielt, son- teilung der nicht volljährigen Patienten in mehrere Altersklassen not- dern zieht sich wie ein roter Faden durch sämtliche Therapiegebie- wendig, für die jeweils getrennte Untersuchungen durchgeführt wer- te. Bemerkenswerterweise betrifft er sogar die Behandlung von den müssen. Zudem ist die Prävalenz von Erkrankungen, bei denen Infektionskrankheiten – das klassische Gebiet der Kindertherapie
Medikamente wie die im Beispiel genannten Herz-Kreislauf-Medika- schlechthin. Hier ergeben sich Probleme unter anderem dadurch, mente indiziert sind, in älteren Patientengruppen ungleich höher.
dass selbst Arzneimittel, die seit langem auf dem Markt sind, nicht Speziell für Kinder zugelassene Arzneimittel versprechen damit für die unteren Altersstufen eingesetzt werden können. So sind die deutlich weniger Gewinn als solche für Erwachsene. Zum anderen Antibiotika Clarithromycin, Roxithromycin und Loracarbef auch etwa erschweren ein ausgeprägtes Risikobewusstsein und strikte Regle- zehn Jahre nach ihrer Einführung noch immer nicht für das erste mentierungen die Durchführung von Studien an pädiatrischen Lebenshalbjahr zugelassen (10). Hieraus folgt eine wesentliche Ein-
Patienten. Sie sind insbesondere Konsequenzen aus der Beobach- schränkung des Therapiespektrums für Kinder unter sechs Mona-
tung schwerer Missbildungsfälle, die im Zusammenhang mit dem ten. Das Oralcephalosporin Loracarbef gilt laut offizieller Empfeh- Medikament Thalidomid (Contergan®) aufgetreten waren. Bedingt
lung der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie als eines der durch die Einnahme des Schlafmittels während der Schwangerschaft Abbildung 1: Prozentualer Anteil der von den verschiedenen Ärztegruppen im Jahr 2003
ausgestellten Verschreibungen an der Gesamtzahl aller Verschreibungen (12)
zusätzlich die Problematik der
Resistenzbildung eine Rolle. Die Situation verschlechtert sich hier
wurden von 1958 bis 1961 etwa 10.000 Kinder mit schweren Fehl- kontinuierlich und überregional; so stieg beispielsweise die Resis- bildungen an Armen und Beinen zur Welt gebracht. Das daraus tenzrate von E.Coli-Bakterien gegenüber Ampicillin von rund 40% im gewonnene Wissen um die unabschätzbaren Risiken scheinbar Jahr 1998 auf rund 50% in 2001 (11). Da im Falle einer Infektion mit harmloser Medikamente macht verständlich, dass klinische Studien PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
bevorzugt an gesunden, meist männlichen Patienten mittleren Absorption von Arzneistoffen
Alters, nicht jedoch an Schwangeren und Kindern durchgeführt wer- Die Bioverfügbarkeit von bei Kindern applizierten Arzneistoffen den. Auf diese Weise erfährt der sich entwickelnde kindliche Orga- weist einige Besonderheiten auf, die sich vor allem auf entwick- nismus primär besonderen Schutz, wird aber gleichzeitig von der lungsabhängige spezielle Eigenschaften der Hauptabsorptionsober- wissenschaftlichen Erfassung und Untersuchung ausgeschlossen. Im flächen Gastrointestinaltrakt, Haut und Lunge zurückführen lassen.
zweiten Schritt führt die Sorge um die besonders Schutzbedürftigen Mit Werten über vier liegt der pH-Wert im Magen von Neugebore- zu deren systematischer Gefährdung.
nen, bedingt durch eine geringere Magensäureproduktion auf der
einen und eine ebenfalls verringerte Gesamtsekretion auf der ande- Dosisfindung mit Hilfe von Rechenmodellen
ren Seite, deutlich über dem von Erwachsenen (16). Durch Beein- Lange Zeit ist versucht worden, allein über lineare Extrapolationen flussung der Ionisation oder der Stabilität von Substanzen kann aus für Erwachsene verwendeten Schemata die für Kinder korrekten dadurch die zur Absorption bereitstehende Arzneistoffmenge verän- Dosierungen zu bestimmen. Ein schon als historisch zu bezeichnen- dert werden. So haben säureinstabile Substanzen wie Penicillin G des Beispiel für die Unzulänglichkeit dieser Methoden ist das durch bei Neugeborenen eine höhere Bioverfügbarkeit als bei älteren das Antibiotikum Chloramphenicol – dies gehört heute nicht mehr
Säuglingen; schwache Säuren wie Phenobarbital dagegen erfordern zur Standardtherapie – verursachte Grau-Syndrom, das im Jahr 1959
unter Umständen höhere Dosierungen, damit therapeutische Plas- bei Neugeborenen beobachtet wurde (13,14). Dieses vielfach tödlich maspiegel erreicht werden (Abbildung 3). Obwohl bekannt ist, dass verlaufende Krankheitsbild ist durch bleiche („graue“) Hautfarbe, sich die Magenpassagezeiten in der ersten Lebenswoche verkürzen aufgetriebenen Leib und Herzkreislaufkollaps charakterisiert. Die und sich die Darmmotilität im frühen Säuglingsalter steigert, sind
betroffenen Säuglinge hatten eine Chloramphenicoldosis erhalten, die Konsequenzen für die Absorption bisher kaum systematisch die körpergewichtsadaptiert aus der Erwachsenentherapie auf den untersucht worden. Eine relativ zu älteren Kindern verlängerte Zeit kindlichen Körper extrapoliert worden war. Der resultierende Plas- bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels ist bei Neugebo- maspiegel entsprach dem Sechsfachen der für Neugeborene toxi- renen jedenfalls beobachtet worden; weiterhin gibt es Hinweise da- schen Konzentration. In späteren Untersuchungen (15) konnte rauf, dass die aktiven und passiven Transportmechanismen erst mit gezeigt werden, dass die Säuglinge aufgrund physiologischer Unrei- fe nicht in der Lage gewesen waren, die verabreichten Chloramphe- Wie an Untersuchungen der Harnsekretion von Digoxin-Metaboliten
nicoldosen in ausreichendem Maße zu metabolisieren. Durch unge- gezeigt werden konnte (16), durchläuft auch die Darmflora im Säug-
nügende Glukuronidierung hatte der Großteil des Antibiotikums lingsalter eine Entwicklung. Herzwirksame Glykoside gehören, wie
nicht ausgeschieden werden können; dies hatte zur Akkumulation eingangs beschrieben, nach wie vor zur Standardtherapie bei Herz- insuffizienz (3) und werden auf Kinder- und Frühgeborenenstationen häufig eingesetzt. Da diese Pharmaka einem enterohepatischen Dieser extreme Fall einer mehrfachen Überdosierung macht deutlich, Kreislauf unterliegen und ihre therapeutische Breite bekannterma- welche fatalen Folgen die pädiatrische Dosisberechnung aus- ßen sehr gering ist, haben Veränderungen der Mikroflora Relevanz schließlich von Daten der Erwachsenentherapie ausgehend haben kann. Zahlreiche weitere Beispiele zeigen, dass eine Berechnung Bei der Gabe topisch applizierter Substanzen wie zum Beispiel Cor- allein auf der Grundlage von Körpergewicht und Körperoberfläche ticosteroiden, Antihistaminika oder Antiseptika muss beachtet wer- risikobehaftet ist (16). Wachstum ist kein linearer Prozess, und die
den, dass die Aufnahme von Stoffen über die Haut bei Kindern gene- Mechanismen der am Stoffwechsel und an der Arzneimittelwirkung rell erhöht ist, also grundsätzlich die Gefahr von Überdosierungen beteiligten Organ- und Enzymsysteme sind hochkomplex. Die Effek- besteht (16). So ist während der gesamten Kindheit die perkutane
te altersabhängiger physiologischer Besonderheiten des kindlichen Absorption relativ zu Erwachsenen höher, was sich auf eine Ver-
Organismus sind somit nicht einfach aus Erwachsenendaten extra- stärkung einerseits der kutanen Perfusion, andererseits der Hydra- polierbar (Abbildung 2). Obwohl sich hieraus tiefgreifende Konse- tation der Epidermis zurückführen lässt. Bei Frühgeborenen ist die quenzen sowohl für die Pharmakokinetik als auch für die Pharma- Absorption noch mehr gesteigert. Grund ist hier vermutlich das kodynamik ergeben, werden sich die folgenden Darstellungen, um extrem dünne Stratum Corneum. Dazu kommt, dass die relative den Rahmen nicht zu sprengen, auf pharmakokinetische Zusammen- systemische Exposition gegenüber topischen Arzneiformen insge- hänge beschränken. Hier soll auf die wichtigsten Besonderheiten in samt höher liegt, da das Verhältnis von Körperoberfläche zu Kör- der Absorption, der Verteilung, dem Abbau und der Elimination von permasse bei Säuglingen und Kleinkindern deutlich größer ist als Arzneistoffen bei Kindern eingegangen werden.
Entwicklungsabhängige Besonderheiten in der Lungenarchitektur
und der ventilatorischen Kapazität verändern die Deposition und damit die systemische Absorption inhalativ verabreichter Arznei- stoffe (16). Dessen ungeachtet konzentrieren sich die meisten aktuellen Studien auf technologische Aspekte der Arzneiformen statt auf das altersabhängige Ausmaß der pulmonalen Absorption. Die Therapieverbesserung, die sich aus der kontinuierlichen Neuent- wicklung und Optimierung von Inhalatoren ergibt, bleibt dabei meist Erwachsenen oder zumindest älteren Kindern vorbehalten.
Verteilung von Arzneistoffen
Die Verteilung von Arzneistoffen wird bei Neugeborenen und jünge-
ren Säuglingen durch eine insgesamt erhöhte Hydrophilie des Kör-
pers charakterisiert: Sowohl das Volumen an Extrazellulärwasser als
2–10 Jahre 10–18 Jahre 20–60 Jahre 70–95 Jahre auch das an Gesamtkörperwasser sind im Vergleich mit Erwachse- nen erhöht, gleiches gilt für den Wasseranteil der Fettspeicher. Bei Abb. 2: Wachstum ist kein linearer Prozess; einige Parameter
einer körpergewichtsbasierten Arzneistoffdosierung führt dies zu unterliegen in Abhängigkeit vom Lebensalter dramatischen Ver-
erniedrigten Plasmaspiegeln hydrophiler Substanzen (16). änderungen. So zeigt die Clearance, die hier anschaulich im
Der Grad der Hydrophilie eines Stoffes bestimmt neben der Vertei- Vergleich zum Körpervolumen dargestellt ist, ein Maximum im
lung in den verschiedenen Kompartimenten des Körpers auch die Kleinkindalter.
Wechselwirkung mit Plasmaproteinen. So enthält das Blut Neuge-
Abbildung 3: Veränderungen der gastrointestinalen Funktionen von der Geburt bis zum Erwachsenenalter (16)
borener und junger Säuglinge weniger Albumin; dies führt zu erhöh- 20 Stunden im reifen Neugeborenen und sinkt dann während der ten Konzentrationen von Substanzen mit hoher Eiweißbindung.
ersten Lebenswoche auf etwa 8 Stunden ab. Die maximale Fetales Albumin zeigt eine reduzierte Bindungsaffinität für schwache Geschwindigkeit der die CYP 2C9-Aktivität widerspiegelnden Pheny- Säuren. Hierdurch sowie durch eine erhöhte Konzentration an en- toinmetabolisierung vermindert sich von durchschnittlich 14 mg pro dogenen Substanzen wie beispielsweise Bilirubin oder freien Fett- Tag pro kg Körpergewicht bei Säuglingen auf bis zu 8 mg pro Tag säuren, die mit Arzneistoffen um Bindungsstellen an Plasmaeiwei- bei jungen Erwachsenen. Diese bedeutsamen Unterschiede müssen ßen konkurrieren können, wird die Plasmakonzentration dieser sich für eine erfolgreiche Therapie in den täglichen Dosierungsregi- Auch Carvedilol, ein Betarezeptorblocker mit vasodilatierenden
Metabolisierung von Arzneistoffen über die Leber
Eigenschaften, wird über verschiedene CYP-Enzyme verstoffwechselt Mit dem Reifegrad der Leber verändert sich auch die Aktivität der (17). Er wird bei Kindern zur Behandlung von Herzinsuffizienz ein- Leberenzyme und über diese die Metabolisierung und Ausscheidung gesetzt, wie sie in Folge angeborener Herzfehler auftreten kann. Das vieler Arzneistoffe. Diese Entwicklungen können von den einzelnen Wissen um eine bei Säuglingen gegenüber Erwachsenen höhere Enzymen zeitlich stark versetzt durchlaufen werden, was zu einer großen Komplexität der Reifungsvorgänge führt (16). Besonders deutlich wird diese Vielfalt des Stoffwechsels an der entwicklungs-
abhängigen Aktivität der arzneistoffabbauenden Cytochrom P450-
Enzyme (CYP 450). Das Isoenzym Cytochrom P450 3A7 (CYP3A7)
kommt vorwiegend in der Leber des Fötus vor, doch fällt seine Akti-
vität kurz nach der Geburt steil ab und erreicht binnen weniger Tage Werte unterhalb der Nachweisgrenze. Im Gegensatz dazu werden die Isoenzyme CYP 2E1, 2D6, 2C9 und 2C19 innerhalb der ersten Stun- den nach der Geburt aktiviert. Bei CYP 1A2 dauert es bis zu drei Monate, bis die volle Aktivität erreicht ist (Abbildung 4).
Diese Entwicklung der Enzyme spiegelt sich unmittelbar in der Aus-
scheidungsgeschwindigkeit von Arzneistoffen wider. Die Clearance,
also das Plasmavolumen, das pro Zeiteinheit von der betreffenden
Substanz befreit wird, stellt damit einen stark entwicklungsabhän- gigen Parameter dar. So ist die Plasmaclearance von intravenös appliziertem Midazolam, einem kurzwirksamen Benzodiazepin, das im Rahmen der Prämedikation von Operationen eingesetzt wird, pri- mär eine Funktion der hepatischen CYP 3A4- und CYP 3A5-Aktivität.
Sie erhöht sich während der ersten drei Lebensmonate von 1.2 auf 9 ml pro Minute pro kg Körpergewicht.
Ein weiteres Beispiel bilden die Enzyme CYP 2C9 und CYP 2C19, die für die Biotransformation des Antiepileptikums Phenytoin verant-
Abbildung 4: Veränderung der Aktivität von CYP-Enzymen in
wortlich sind. Die Halbwertzeit von Phenytoin ist bei Frühgeborenen Abhängigkeit vom Lebensalter, dargestellt als Vielfaches der
um den Faktor zehn höher als bei Neugeborenen. Beträgt sie beim Normwerte für Erwachsene (16).
Frühgeborenen noch etwa 75 Stunden, vermindert sie sich auf etwa PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT
Clearance hat dabei große praktische Relevanz für die Therapie, da zusätzlich unterliegen sie starken interindividuellen Schwankungen.
hier nur Erfolge erzielt werden können, wenn eine ausreichend hohe Bei jüngeren Kindern überlagern sich diese Effekte am stärksten. Mit anderen Worten: Je kleiner das Kind, desto schlechter die Datenla- ge und desto schwieriger und risikoreicher die Therapie. Elimination von Arzneistoffen über die Niere
So sind selbst solche Arzneimittel, die eine Zulassung „für Kinder“ Die Nierenfunktion übt einen wesentlichen Einfluss auf Arzneistoffe besitzen, bei näherem Hinsehen oft nur für Patienten ab dem Klein- mit vorwiegend renaler Ausscheidung aus. Deshalb ist es von gro- kind- oder gar Grundschulalter geeignet. Für Säuglinge, noch stär- ßer Bedeutung, dass es sich bei der Reifung der Niere um einen
ker für Neugeborene und in besonderem Ausmaß für Frühgeborene dynamischen Prozess handelt, der mit der Geburt nicht abgeschlos- bleibt meist nur der so genannte „Off-label-use“, das heißt der Ein-
sen ist, sondern von da an noch mehrere Monate andauert. Die satz ohne Zulassung. Während er bei von Kinderärzten ambulant Nephrogenese selbst erstreckt sich von der neunten bis zur 36.
verschriebenen Arzneimitteln rund 13% ausmacht (22), liegt der Gestationswoche; nach der Geburt verändert sich insbesondere der Anteil im stationären Bereich bei zwei Dritteln (23). Auf Neugebore- renale Blutfluss. Die Filtrationsrate erhöht sich in den ersten zwei nen-Intensivstationen erhalten etwa 90% der Babys eine für ihre Wochen sehr schnell und steigt bis zum Lebensalter von 8 bis 12 Therapie nicht zugelassene Medikation (24) (Tabelle 3). Hierbei Monaten stetig an. In ähnlicher Weise ist auch die tubuläre Sekre- obliegt es dem Arzt, meist auf Grundlage mehr oder weniger spär- tion unmittelbar nach der Geburt noch unreif und entwickelt sich licher Erfahrungswerte das richtige Dosierungsschema zu finden.
innerhalb des ersten Lebensjahres vollständig. Auch diese entwick- Dies bedeutet eine dramatische Erhöhung zum einen der Gefahr von
lungsabhängigen Parameter nehmen zwangsläufig großen Einfluss Intoxikationen durch Überdosierung, zum anderen der Gefahr von
wirkungslos verlaufenden Behandlungen im subtherapeutischen
Die Auswirkungen der Korrelation von renaler Filtrationsrate und
Bereich, durch welche unter Umständen kostbare Therapiezeit ver-
Clearance zeigt sich in dem besonderen Dosierungsschema des Ami-
loren geht, oder, wie im oben genannten Beispiel der Antibiotika, noglykosids Tobramycin für Frühgeburten: Während das Antibioti-
auch das Risiko der Resistenzentwicklung erhöht wird. kum bei Neugeboren täglich appliziert wird, darf die Gabe bei Früh- geborenen nur alle zwei Tage erfolgen, da es ansonsten durch die Kategorie
altersbedingt beschränkte renale Elimination zu Überdosierungen kommt. Durch die geringe therapeutische Breite und die vergleichs- weise hohe Toxizität der Aminoglykosidantibiotika besteht die Gefahr irreversibler Nierenschäden und Hörverluste.
Ein weiteres Beispiel stellt Sotalol dar, der als Betarezeptorblocker
und Klasse-III-Antiarrhythmikum zur Therapie supraventrikulärer Tabelle 2: Altersklassifikation nach der
Herzrhythmusstörungen bei Kindern eingesetzt wird (19). Bei Säug- International Conference on Harmonisation (ICH)
lingen gilt die Pharmakotherapie als Therapie erster Wahl, da hier Katheterablationen aufgrund der kleinen anatomischen Strukturen Die Erfahrungen, die der therapierende Arzt im Off-label-use sam- nicht sicher durchführbar sind. Auch Sotalol wird vorwiegend über melt, verbleiben meist bei ihm oder der entsprechenden Kranken- die Niere ausgeschieden, und zwar von Neugeborenen aufgrund der hausstation und können somit weder zentral gesammelt noch syste- unreifen Nierenleistung langsamer als von Erwachsenen. Bei kör- matisch ausgewertet werden. Auf diese Weise können vorhandene pergewichtsbezogener Dosierung linear zur der von Erwachsenen Wissensbruchstücke nicht zusammengefügt und zum Nutzen ande- entstehen bei Säuglingen etwa dreifach höhere Plasmakonzentra- rer Patienten veröffentlicht werden. Es kommt dazu, dass an ver- tionen (20). Wird die Dosierung bei Neugeborenen daher nicht ent- schiedenen Orten die gleichen Ansätze immer wieder „neu auspro- sprechend niedriger gewählt, kann als unerwünschte Wirkung eine biert“ werden – mit allen genannten potentiellen Gefahren.
übermäßige Verlängerung der QT-Zeit im Oberflächen-Elektrokardio- gramm auftreten und es besteht ein erhöhtes Risiko für lebensbe- Neue gesetzliche Bedingungen
drohliche Torsade-de-pointes-Arrhythmien (19, 21).
Die Sensibilität für diese Problematik hat in den letzten Jahren in Fachkreisen und Öffentlichkeit stark zugenommen. Dem haben die Problematik des Zulassungsmangels
beiden führenden Arzneimittelzulassungsbehörden, zuerst die Food Die hier dargestellten Besonderheiten der Aufnahme, Verteilung, and Drug Administration (FDA) der USA und dann die European Verstoffwechslung und Ausscheidung von Arzneistoffen bei Kindern Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) Rechnung zeigen, wie wichtig es ist, klinische Studien nicht nur für Erwachse- getragen, indem sie einen Richtungswechsel in der Gesetzgebung
ne durchzuführen. Dabei ist eine Zweiteilung des Patientenkollekti- eingeschlagen haben. Dieser führt die Arzneimitteltherapie für Kin- ves in Volljährige und Nichtvolljährige bei weitem nicht ausreichend; der aus der oben skizzierten Grauzone des Off-label-use, indem so werden gemäß der Einteilung der International Conference on Anreize geschaffen werden, Arzneimittelstudien im Kindesalter im Harmonisation (ICH) fünf verschiedene Altersklassen unterschieden,
Rahmen der Gesetzgebung durchzuführen. So können durch die um den verschiedenen Entwicklungsstadien gerecht zu werden Neuerungen seit Inkrafttreten der 12. Novelle des Arzneimittelgeset- (Tabelle 2). Denn Prozesse wie die oben genannten Metabolisierun- zes Studien an pädiatrischen Patienten erstmals auch dann durch- gen verlaufen weder linear noch korrelieren sie untereinander; geführt werden, wenn kein direkter Nutzen für den individuellen Häufigkeit der
Marburg, D
Rotterdam, NL
Derby, UK
Verordnung (Rang)
Arzneimittel
Anteil Of f-label [%]
Arzneimittel
Anteil Of f-label [%]
Arzneimittel
Anteil Of f-label [%]
Tab. 3: Prozentualer Anteil des Off-Label-Einsatzes an den jeweils fünf häufigsten Verordnungen in drei europäischen Kinderkliniken.
Über einen Zeitraum von vier Wochen wurde die Medikation der Patienten im Alter von vier Tagen bis 16 Jahren erfasst (23).
Patienten, wohl aber für das Patientenkollektiv erwartet wird (26).
in einem Teil der Fälle an einem Mangel an aussagekräftigen Daten, Die eingangs vorgestellte Verordnung der Europäischen Kommission
so zeigte der Teil, der mit ausreichenden Daten unterfüttert war, hat bereits die Zustimmung des Europäischen Rates erhalten, so dass die Unterschiede der Arzneimittelwirkungen zwischen Kindern dass mit ihrem Inkrafttreten 2007 zu rechnen ist. Sie macht die Vor- und Erwachsenen noch um einiges größer waren als erwartet. So lage von Daten aus pädiatrischen Studien zur Zulassungsvorausset- konnte für einige Präparate, obwohl sie zum Teil seit langer Zeit „off- zung (1). Bei Präparaten, die aufgrund ihrer langen Entwicklungszeit label“ eingesetzt wurden, die Wirksamkeit für bestimmte Alters- eine Verlängerung des Patentschutzes erhalten haben, kann dieses
gruppen nicht nachgewiesen werden, oder es überwog der Anteil Schutzzertifikat als Ausgleich für den Mehraufwand der pädiatri- unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Für andere Präparate wurde schen Untersuchungen um weitere sechs Monate verlängert werden.
belegt, dass je nach Alter unter Umständen enorme Abweichungen Der besondere finanzielle Reiz besteht darin, dass eine solche Ver- von der körpergewichtsadaptierten Dosierung nötig sind (25).
längerung nicht nur für die neue, sondern für alle Indikationen des Ein Beispiel, in dem die Durchführung einer solchen Studie in den betreffenden Arzneimittels gilt und auch gewährt wird, falls die USA zur Rücknahme einer bestehenden Zulassung führte, bildet Zulassungserweiterung auf Grund negativer Studienergebnisse nicht Betamethason. Es wurden mehrere Formulierungen zur topischen
zustande kommt. Im Fall der Generika fällt die Erteilung einer neuen Anwendung für unterschiedliche Indikationen untersucht. Je nach Kinderzulassung unter die Regelung der Paediatric Use Marketing Präparat entwickelten 23 bis 73% aller pädiatrischen Patienten eine Authorisation (PUMA). Hier verhindert ein zehnjähriger „Unterlagen- Nebennierenrindenatrophie, weshalb die Zulassung für Kinder unter schutz“, dass Mitbewerber die Studienergebnisse verwenden und zwölf Jahren nicht erteilt bzw. sogar eine bestehende Zulassung ein- eine identische Zulassung beantragen können. Bei Wirkstoffen geschränkt wurde und nun nur noch die Anwendung bei Erwachse- gegen extrem seltene Erkrankungen, so genannten „Orphan drugs“, nen umfasst (25). Wie oben beschrieben, ist die perkutane Absorp- ist sogar eine Marktexklusivität von zehn Jahren möglich (1,2).
tion während der Kindheit relativ erhöht, so dass ein besonderes Wie erfolgversprechend dieses Konzept tatsächlich ist, zeigen Erfah- Risiko unerwünschter Wirkungen durch unerwartet hohe Exposition rungen aus den USA. Mit dem Food and Drug Administration Moder- nization Act wurde dort 1997 ein Gesetz verabschiedet, das gemein- Parallel zu dieser Entwicklung im Bereich der gesetzlichen Neuerun- sam mit dem Best Pharmaceuticals for Children Act aus dem Jahr gen sind in den letzten Jahren in den klinisch-pharmakologischen 2002 ein Belohnungssystem für die Durchführung spezieller pädiat- Forschungsgebieten neue Techniken wie pharmakokinetisch-phar- rischer Untersuchungen festlegt. Die Folge war ein sprunghafter
makodynamisches Modelling, Populationspharmakokinetik und kli-
Anstieg der Zahl an Kinderstudien: Während in den sieben Jahren
nische Studiensimulation entwickelt worden. Diese Techniken eröff-
vor der Gesetzesänderung nur elf solcher Studien durchgeführt wor- nen die Möglichkeit, den Informationsgewinn einer klinischen Stu- den waren, erhöhte sich die Zahl in den darauffolgenden Jahren auf die zu steigern. Sie tragen, neben den traditionellen Konzepten der über 250. Interessanterweise führten die Untersuchungen in etwa Arzneimittelentwicklung, dazu bei, schneller effektivere und siche- 40% der Fälle zu einer Verweigerung der Zulassung (25). Lag dies rere Arzneimitteltherapien zu entwickeln.
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Ausblick
(25) U.S. Food and Drug Administration, „CDA Joins Children’s Health Groups to Vor diesem Hintergrund der modernen Studienkonzepte und der ver- Mark Historic Milestone for Pediatric Use“, FDA änderten Gesetzeslage wird es zukünftig verstärkte Bemühungen um www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01280.html.
Zulassungen für Kinder geben. Der dazu nötige Bewußtseinswandel (26) Bundesgesetzblatt I, „12. Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom auf diesem Gebiet hat bereits stattgefunden, und mit Hilfe der finan- ziellen Anreize, die die neue EU-Verordnung festlegt, wird es in absehbarer Zeit eine deutliche Verbesserung der bis jetzt rückstän- Korrespondenz
digen Arzneimittelversorgung von Kindern geben. Klinische Studien in der Pädiatrie werden dabei auf dem Weg zu dem Ziel, die moder- Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie, ne Pharmakotherapie auch für Kinder verfügbar zu machen, weiter Heinrich-Heine-Universität, Düsseldorf, Universitätsstraße 1, 40225 Düsseldorf, Tel. 0211 81 13664, FAX 0211 81 10741, E-Mail: [email protected] Literatur
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Die Autorinnen
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disease: The CHF-PRO-INFANT Trial. Congestive heart failure in infants treated with propanol.“, International Journal of Cardiology 79 (2001), 167-173.
wurde 1980 in Cambridge geboren. Nach ihrem Schulabschluss (7) Fachinformation Lasix® Liquidum, März 2005.
im Jahr 2000 in Wuppertal begann sie in Düsseldorf ihr Phar- (8) Fachinformation Lenoxin® Liquidum, September 2005.
(9) Rote Liste®, Editio Cantor Verlag für Medizin und Naturwissenschaften GmbH maziestudium, das sie 2004 abschloß. Das Praktische Jahr absolvierte sie in Leicester (UK) an der Universität und in einer (10) Scholz H. und Vogel F., „Rationaler Einsatz oraler Antibiotika bei Kindern und öffentlichen Apotheke. Seit Januar 2006 arbeitet sie an der Uni- Jugendlichen, Empfehlungen einer Expertenkommission der Paul-Ehrlich-Gesell- versität Düsseldorf unter der Leitung von Frau Prof. Dr. med S.
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(12) Bundesministerium für Gesundheit, „Statistisches Taschenbuch, Gesundheit 2005“, Referat Öffentlichkeitsarbeit, 11055 Berlin (2005), 20, 85.
(13) Sutherland, J. M., „Fatal cardiovascular collapse of infants receiving large amounts of chloramphenicol“, A.M.A. Journal of Diseases of Children 97 (1959), (14) Burns, L. E., Hodgman, J. E. und Cass, A. B., „Fatal circulatory collapse in pre- Univ.-Prof. Dr. med.
mature infants receiving chloramphenicol“, New England Journal of Medicine 261 Stephanie Läer
(15) Weiss, C. F., Glatzko, A. J. und Weston, J. K., „Chloramphenicol in the newborn infant. A physiologic explanation of its toxicity when given in excessive doses“, New England Journal of Medicine 262 (1960), 787-794.
Stephanie Läer studierte Pharmazie und Medizin an den Uni- (16) Kearns, G. L., Abdel-Rahman, S. M., Alander, S. W., Blowey, D. L., et al. „Deve- versitäten Braunschweig und Göttingen (1983 bis 1992). Sie lopmental Pharmacology - Drug Disposition, Action and Therapy in Infants and Chil- erhielt die Approbation als Apothekerin 1988 und die als Ärz- dren“, The New England Journal of Medicine 349 (2003), 1157-1167.
(17) Oldham, H. G., Clark, S. E., „In vitro identification of the human cytochrome tin 1994. Im gleichen Jahr promovierte sie an der Universität P450 enzymes involved in the metabolism of R(+)- and S(-)-carvedilol“, Drug Meta- Göttingen. Als wissenschaftliche Mitarbeiterin im Universitäts- bolism and Disposition 25 (1997), 970-977.
klinikum Hamburg-Eppendorf erwarb sie 2000 den Facharzt für (18) Läer, S., Mir, T. S., Behn, F., Eiselt, M., Scholz, H., Venzke, A., Meibohm, B. und Experimentelle Pharmakologie und Toxikologie und 2002 den Weil, J., „Carvedilol therapy in pediatric patients with congestive heart failure: a study investigating clinical and pharmacokinetic parameters“, American Heart Jour- Facharzt für Klinische Pharmakologie. Im Jahr 2001 habilitierte sie mit dem Thema: Untersuchungen zur Therapie von Herz- (19) Läer, S., Elshoff, J.-P., Meibohm, B., Weil, J., Mir, T. S., Zhang, W., Hulpke-Wette, rhythmusstörungen und Herzinsuffizienz mit Betarezeptor- M., „Development of a safe and effective pediatric dosing regimen for sotalol blockern bei Kindern. Nach einem Auslandsaufenthalt im Rah- based on population pharmacokinetics and pharmacodynamics in children with men ihres Heisenberg-Stipendiums 2003 und 2004 in den USA supraventricular tachycardia“, Journal of the American College of Cardiology 46 erhielt sie einen Ruf an die Heinrich-Heine-Universität, Düssel- (20) Läer, S., Wauer, I., Behn, F., Scholz, H., Mir, T. S., Weil, J., Meibohm, B. und dorf für das Fach Klinische Pharmazie. Zu ihren Aufgaben gehö- Hulpke-Wette, M., „Pharmacokinetics of sotalol in different age groups of children ren der Aufbau dieses Lehrgebietes und die Ausgestaltung des with tachycardia“, Journal of Pediatric Pharmacology and Therapeutics 6 (2001), Prüfungsfaches an der Heinrich-Heine-Universität. Ihre For- (21) Saul, J. P., Ross, B., Schaffer, M. S., Beermann, L., Melikian, A. P., Shi, J., Wil- schungstätigkeit besteht u.a. in der Optimierung der Arznei- liams, J., Barbey, J. T., Jin, J., Hinderling, P. H. und die Pediatric Sotalol Investiga- mitteltherapie für Kinder. Sie untersucht dabei den Verlauf der tors. „Pharmacokinetics and pharmacodynamics of sotalol in a pediatric popula- Arzneimittelwirkung, die Arzneimittelkonzentration sowie die tion with supraventricular and ventricular tachyarrhythmia“, Clinical Pharmacology genetische Disposition für den Arzneimittelstoffwechsel und and Therapeutics 69 (2001), 145-157.
nutzt diese Untersuchungen für Simulationen von klinischen (22) Bücheler R., Schwab M., Mörike K., Kalchthaler B., Mohr H., Schröder H., Schwoerer P., Gleiter C. H., „Off label prescribing to children in primary care in Ger- Studien. Für ihre Forschungsarbeiten wurde sie u.a. mit dem many: retrospective cohort study“, British Medical Journal 324 (2002), 1311-1312.
Preis der Dr. Martini Stiftung und dem Preis des Bundesver- (23) Conroy, S., Choonara, I., Impicciatore, P., Mohn, A., Arnell, H., Rane, A., Knoep- bandes Herzkranke Kinder ausgezeichnet. Ihre bisherigen For- pel, C., Seyberth, H., Pandolfini, C., Raffaelli, M. P., Rocchi, F., Bonati, M.,und J. van schungstätigkeiten wurden u. a. von der Deutschen Herzstif- den Anker, „Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in Euro- pean countries. European Network for Drug Investigation in Children“, British Medi- tung, der Deutschen Forschungsgemeinschaft und dem Bundesministerium für Bildung und Wissenschaft unterstützt.
174 (24) Conroy S., McIntyre J., Choonara I., „Unlicensed and off label drug use in neo- nates“, Archives of Disease in Childhood, Fetal and Neonatal Edition 80 (1999), Fortbildungs-Fragebogen 7-8/2006
Hier finden Sie 8 Fortbildungsfragen zum Hauptartikel. Bei Beantwortung und Faxantwort erhalten Sie einen Fortbildungspunkt auf dem Postweg.
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Nr.: BAK 2006/36). Es ist pro Aufgabe nur eine Antwort richtig. Die Lösungen werden Ihnen zusammen mit dem Fortbildungspunkt mitgeteilt.
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Die Faxnummer lautet: 02 08 / 6 20 57 41.
1. Die Pharmakokinetik beschreibt
5. Die Leber
A) Ȟ den Verlauf von Laborparametern über die Zeit.
A) Ȟ zeigt unmittelbar nach Geburt mit all ihren Enzymsystemen B)Ȟ den Verlauf von erwünschten Arzneimittelwirkungen über die Zeit.
C) Ȟ den Verlauf von Arzneistoffkonzentrationen über die Zeit.
B)Ȟ zeigt 1 Monat nach der Geburt mit all ihren Enzymsystemen D)Ȟ den Verlauf von unerwünschten Arzneimittelwirkungen C) Ȟ zeigt 2 Monate nach der Geburt mit all ihren Enzymsystemen 2. Die Pharmakodynamik beschreibt
D)Ȟ zeigt keine gleichzeitige Entwicklung aller ihrer Enzymsysteme A) Ȟ die Wirkung eines Arzneistoffs in Abhängigkeit von seiner B)Ȟ die Konzentration eines Wirkstoffs in Abhängigkeit von der Zeit.
6. Die Körpergewichtsbezogene Dosierung bei Säuglingen
C) Ȟ die Energie eines Arzneistoffs in seiner Arzneiform.
A) Ȟ ist immer kleiner als bei Jugendlichen.
D)Ȟ die Energie eines Arzneistoffs nach seiner Auflösung.
B)Ȟ kann auch größer sein als bei Jugendlichen.
C) Ȟ ist immer gleich hoch im Vergleich zu Jugendlichen.
3. Die Nierenfunktion eines Organismus
D)Ȟ ist immer kleiner als bei Neugeborenen.
A) Ȟ bleibt während des gesamten Lebens unverändert. B)Ȟ wird nur durch Erkrankungen beeinflusst.
7. Das Cytochrom P450 3A7 Isoenzym
C) Ȟ entwickelt sich auch noch nach der Geburt.
A) Ȟ ist das wichtigste Arzneimittel abbauende Enzym im D)Ȟ zeigt nur beim alten Menschen eine Einschränkung.
B)Ȟ kommt vorwiegend in der Leber des Fötus vor.
4. Arzneistoffe, die rein renal ausgeschieden werden,
C) Ȟ gehört zum Phase-II-Stoffwechsel des Organismus.
sollten für Neugeborene
D)Ȟ hat im Menschen keine Bedeutung.
A) Ȟ in der Dosis nicht angepasst werden.
B)Ȟ in der Dosis entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden.
8. Die Pharmakodynamik eines Arzneistoffs
A) Ȟ ist von den Entwicklungsvorgängen des Organismus D)Ȟ nur nach Rücksprache mit einem Spezialisten für pädiatrische Pharmakotherapie eingesetzt werden.
B) Ȟ unterliegt ebenso wie die Pharmakokinetik altersabhängigen C) Ȟ ist vielfach schon in der Literatur beschrieben.
D)Ȟ bezieht sich nur auf unwichtige Arzneistoffwirkungen.
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