Resumin

Résumé
Rationnel : De nombreux antibiotiques sont connus pour interférer avec l’effet des anticoagulants
oraux (AVK). Dans les RCP des AVK du Vidal®, les pénicillines ne sont pas mentionnées dans les précaution d’emploi. Or il existe de nombreux cas de pharmacovigilance suggérant que l’association amoxicilline-acide clavulanique (Augmentin®) soit à l’origine de surdosages en AVK, soit par destruction de la flore digestive productrice de vitamine K, soit par inhibition du métabolisme hépatique des AVK (CYP2C9-dépendant). Il est cependant difficile dans un contexte infectieux de déterminer si c’est le traitement anti infectieux ou le syndrome infectieux lui-même qui est à l’origine du surdosage en AVK. Seul un essai randomisé hors contexte infectieux est susceptible de répondre Objectifs de l’étude :
Objectif principal : montrer que l’Augmentin® augmente l’INR des patients traités par warfarine en l’absence de tout syndrome infectieux ou inflammatoire. - Montrer que le nombre de sujets interrompant leur période (INR>3,5) est supérieur au cours de la période Augmentin® comparé à la période placebo (essai en cros over). - Montrer que l’INR moyen au cours de la période Augmentin® est supérieur à l’INR moyen au cours - Montrer que les patients porteurs de l’allèle A du SNP –1639 G/A du gène VKORC1 sont ceux dont l’augmentation de l’INR sous Augmentin® est la plus importante. - Montrer que les concentrations résiduelles de S- et R-warfarine s’élèvent entre J1 et J7 en période Augmentin® et restent stables sous placebo. Sélection des patients : Patients traités par warfarine avec INR cible stable entre 2 et 3.
Méthodologie : Etude en double aveugle randomisée contre placebo en cross-over comprenant 2
périodes de 10 jours: une période avec placebo et une période avec Augmentin®, Augmentin® et placebo étant administrés pendant les 7 premiers jours de chaque période. Critère d’évaluation principal : Montrer un delta d’INR maximum de 1,1 pendant la période
Augmentin® et de 0,20 pendant la période placebo. Déroulement : Après la visite d’inclusion, chaque sujet effectuera 2 périodes de 10 jours séparées
d’au moins 4 semaines. Les patients prendront lors de chaque période en plus de leur traitement par warfarine soit du placebo matin et soir, soit de l’amoxicilline 1g / acide clavulanique 125 mg matin et soir pendant 7 jours. Les patients en ambulatoire auront des contrôles d’INR au matin du premier jour (J1), puis de J3, J5, J6, J7, J10 des 2 périodes. Nombre de sujets nécessaires : 12 patient(e)s permettront de montrer un delta d’INR maximum de
1,1 pendant la période Augmentin® et de 0,20 pendant la période placebo avec un alpha de 1% et une puissance de 90%. En comptant que 8 sujets ne pourront pas terminer les 2 périodes, 20 La durée totale est de 30 mois : 18 mois d’inclusion, 2 mois de participation et 10 mois pour les
Indemnisation des patient(e)s chaque patient(e) recevra 500 € pour leur participation à l’étude

Source: http://urc-paris-sud.aphp.fr/PDF/resumin.pdf