Sinteze 6.qxp

Impactul profilului acþiunii pe receptori a antipsiho- ticelor tipice ºi atipice în tratamentul psihozelor cu ABSTRACT
tice ferme, iar studiile efectuate la adult comportã unele Antipsychotic medication is used in children and ado- controverse. Cu toate acestea, descoperirile ºtiinþifice care lescent for the treatment of several psychiatric disorders au permis înþelegerea mecanismelor de acþiune pe recep- but their main indication is for the treatment of psychosis. tori a medicamentelor antipsihotice constituie paºi extrem Different receptor-binding profile of the 2nd genera- de importanþi pentru gãsirea unor strategii terapeutice tion antipsychotic drugs vs. first generation, gives them a optime, adaptate caracteristicilor clinice ºi particulari- superior profile on pharmacological properties, on clinical Concluzii. Deºi nu existã încã protocoale pentru
There are not enough studies conducted on child and tratamentul psihozelor cu debut în copilãrie sau ado- adolescents that can bring evidences needed to make a lescenþã sunt preferate antipsihoticele atipice, datoritã efi- strong treatment option, and studies in adults bring some cacitãþii pe simptomele pozitive comparabilã cu cea a controversies. However, scientific discoveries, that have antipsihoticelor tipice ºi, respectiv, eficacitãþii superioare allowed the understanding of the action mechanisms on pe simptomele negative ºi pe cogniþie, precum ºi unui pro- the receptors of the antipsychotic drugs, are important fil mai bun al efectelor secundare ºi unui efect favorabil steps in finding the optimal therapeutic strategies adapted to the clinical characteristics and peculiarities of each case. Cuvinte cheie: antipsihotice, receptori, psihoze,
Conclusions. Although there are no protocols for the
treatment of the psychosis with onset on childhood andadolescence, atypical antipsychotics are preferred becauseof their efficacy on positive symptoms comparable to that I. DEFINIÞIE, TERMINOLOGIE
of typical antipsychotics and, respectively, their higher ªI SCURT ISTORIC
effectiveness on negative symptoms and on cognition, anda better profile of side effects and a favorable effect onquality of life.
Antipsihoticele sunt substanþe chimice care aparþin Keywords: antipsychotics, receptors, psychosis,
unor clase diferite ºi care au ca acþiune principalã efectul Primele medicamente antipsihotice au fost denumite neuroleptice, denumire care a provenit de la faptul cã
Medicamentele antipsihotice sunt folosite la copil ºi aceste medicamente produc efecte adverse neurologice, în adolescent pentru tratamentul mai multor tulburãri psihice, paralel cu efectul lor antipsihotic ºi sedativ. Mai mult, dar principala lor indicaþie o reprezintã psihozele.
aceste efecte neurologice erau considerate inevitabil legate Profilul diferit al legãrii de receptori al medica- de efectele terapeutice (se urmãrea “neuroleptizarea” mentelor antipsihotice din generaþia a 2-a, faþã de cele din pacientului, apariþia efectelor adverse fiind consideratã ca prima generaþie, le conferã un profil superior al proprie- un semn cã “medicamentul îºi face efectul”).
tãþilor farmacologice, al implicaþiilor clinice ºi al efectelor Dupã apariþia noilor generaþii de antipsihotice, cum sunt clozapina, risperidona, olanzapina, ziprasidona, aripi- Nu existã studii suficiente efectuate la copil ºi adoles- prazolul, quetiapina, s-a constatat cã efectele antipsihotice cent care sã aducã dovezile necesare unei opþiuni terapeu- nu sunt condiþionate de apariþia efectelor secundare neuro- 1 Asistent Universitar UMF „Carol Davila” Bucureºti, Medic specialist Psihiatria Copilului ºi Adolescentului, Clinica de Psihiatrie a Copilului ºiAdolescentului, Spitalul „Prof. Dr. Al. Obregia”, Bucureºti V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 logice, iar denumirea de medicamente neuroleptice este efectele extrapiramidale erau considerate esenþiale pentru consideratã astãzi improprie pentru antipsihoticele de ge- activitatea antipsihoticã (H.Remschmidt ºi colab., 2000).
neraþia a II-a, fiind acceptatã numai pentru antipsihoticele Ulterior ºi-a dovedit eficacitatea pe simptomatologia psi- hoticã, atât pe simptomele pozitive cât ºi pe simptomele Primele medicamente antipsihotice au fost fenoti- negative dar nu este folosit ca antipsihotic de primã linie azinele. Medicamente din aceastã clasã au fost utilizate datoritã riscului mare de agranulocitozã.
iniþial ca antihelmintice în medicina veterinarã ºi ca anti- În ceea ce priveºte antipsihoticele clasice, în ciuda neajunsurilor datorate efectelor secundare, rãmân încã o În 1950, Paul Charpentier, la Rhône-Poulenc unealtã utilã în managementul psihozelor, pãstrându-ºi Laboratories din Paris, a reuºit sã sintetizeze clorpromazi- importanþa, mai ales în episodul acut (Kaplan, 2000; na. Acest medicament a fost folosit iniþial în chirurgie, de Henri Laborit, pentru reducerea anxietãþii preoperatorii ºi prevenirea ºocului postoperator. Efectele clorpromazinei - Pentru antipsihoticele din prima generaþie: neu-
s-au dovedit a fi diferite calitativ faþã de cele ale seda- roleptice, antipsihotice tipice, clasice, convenþionale tivelor, aºa încât Laborit a susþinut administrarea acesteia în psihiatrie, în cazurile de manie ºi schizofrenie. În 1952 - Pentru antipsihoticele din cea de-a doua generaþie:
se raportau deja rezultate bune în tratamentul acestor tul- Mai târziu, în 1958, a fost introdusã în psihofarma- II. CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR
cologie de cãtre Paul Janssen, din Belgia, prima butiro- ANTIPSIHOTICE
fenonã eficace: haloperidolul (Kaplan, 2000). Descoperirea antipsihoticelor de generaþia a II-a a a) Din punct de vedere al profilului legãrii de
reprezentat un pas extrem de important pentru tratamentul receptori, dar ºi al proprietãþilor farmacologice, impli-
psihozelor. Aceste medicamente au îmbunãtãþit semnifica- caþiilor clinice ºi efectelor adverse, medicamentele anti-
tiv programele de tratament, fãcând posibil un nivel de psihotice pot fi grupate în douã categorii: menþinere în activitate ºi îmbunãtãþind considerabil cali- 1. Clasice, convenþionale, tipice, de generaþia I -
tatea vieþii ºi, implicit, complianþa la tratament antagoniºtii receptorilor dopaminici (se considerã cã
(Remschmidt ºi colab., 2000; McClellan, 2004, 2007, efectul antipsihotic al acestora este datorat antagonizãrii Antipsihoticele atipice sunt un grup de substanþe cu Din perspectiva acþiunii pe receptori, caracterul „con- structurã chimicã diferitã, caracterizate prin urmãtoarele venþional” sau „tipic” este conferit de blocarea receptorilor proprietãþi, care le diferenþiazã de antipsihoticele tipice dopaminici D2, efectul antagonist pe aceºti receptori fiind responsabil atât pentru efectul terapeutic antipsihotic, câtºi pentru efectele secundare, incluzând neuroleptizarea.
z un profil diferit al legãrii de receptori, comparativ Efectul terapeutic este datorat reducerii hiperactivi- cu al neurolepticelor clasice (legare scãzutã de tãþii dopaminergice de la nivelul tracturilor mezolimbice receptorii dopaminici, afinitate înaltã pentru recep- (aceastã hiperactivitate dopaminergicã mezolimbicã este torii 5-HT2A ºi α1NA), profil care este responsabil consideratã a fi responsabilã de aºa numita simptomatolo- gie pozitivã), iar antagonizarea receptorilor D2 de la nivel z o ratã scãzutã a efectelor adverse extrapiramidale, nigrostriatal explicã efectele secundare extrapiramidale.
ca o consecinþã a profilului legãrii de receptori; Hipoactivitatea dopaminergicã de la nivelul trac- z eficacitate mai mare pe simptomele negative, com- turilor mezocorticale (cãtre cortexul dorsolateral ºi ventro- medial prefrontal) se coreleazã cu simptomatologia nega- z absenþa sau un nivel mult mai scãzut al hiperpro- tivã ºi cu dezorganizarea ºi/sau deficitul cognitiv, iar cea lactinemiei ºi un nivel scãzut al efectelor adverse de de la nivelul cortexului ventromedial prefrontal se core- tip extrapiramidal comparativ cu antipsihoticele leazã cu simptomatologia afectivã. Administrarea antago- niºtilor receptorilor D2 reduce în plus activitatea dopami-nergicã de la acest nivel ºi accentueazã sau agraveazã acest Primul antipsihotic atipic – clozapina – a fost considerat iniþial ineficient ca antipsihotic, din cauza 2. Noi, neconvenþionale, atipice, de generaþia a II-
absenþei efectelor extrapiramidale, deoarece, dupã cum am a - antagoniºtii receptorilor serotonin-dopaminici (care
mai arãtat, conform ipotezei dopaminice a schizofreniei, îºi exercitã efectul antipsihotic în principal prin antagoni- V O L U M U L 3 , N U M à R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 IMPACTUL PROFILULUI ACÞIUNII PE RECEPTORI A ANTIPSIHOTICELOR TIPICE ªI ATIPICE zarea receptorilor serotoninici ºi dopaminici dar ºi prin alte z Antagoniºti cu acþiune predominant dualã (DA ºi 5- mecanisme, pe care le vom exemplifica în cele ce ur- HT): Risperidona, Paliperidona, Ziprasidona, Ser- Din punct de vedere psihofarmacologic, caracterul z Antagoniºti multipli: Clozapina, Loxapina, Olanza- „neconvenþional” sau „atipic” este dat de (Stahl, 2008): - Efectul antagonist pe receptorii serotoninici ºi z Agoniºti parþiali ai receptorilor D2: Aripiprazolul.
La copil ºi adolescent sunt aprobate numai Rispe- - Efectul antagonist pe receptorii D2 cu disocierea ridona ºi Aripiprazolul: ambele antipsihotice sunt aprobate de la vârsta de 10 ani pentru episoadele maniacale ºi mixte - Efectul parþial agonist pe receptorii D2 sau pe recep- din tulburãrile bipolare, respectiv de la 13 ani pentru schizofrenia cu debut precoce, iar risperidona este apro- De fapt, caracterul „atipic“ al noilor substanþe anti- batã ºi pentru copiii cu tulburãri autiste care au vârsta peste psihotice este conferit atât de profilul acþiunii pe receptori cât ºi de aspectele clinice conferite de acest profil: eficaci- Celelalte antipsihotice sunt folosite deocamdatã “off tate antipsihoticã pe simptomele negative, pozitive ºi cog- label” la pacienþii cu vârste sub 18 ani.
nitive cu absenþa sau limitarea efectelor extrapiramidale, a b) Din punct de vedere al structurii chimice, atât
diskineziei tardive ºi hiperprolactinemiei.
medicamentele antipsihotice tipice cât ºi cele atipiceaparþin mai multor clase de substanþe, acest lucru reflec- Antipsihoticele clasice, tipice acþioneazã în special
tându-se în diferenþele în spectrul farmacocinetic, farma- pe simptomele pozitive. Acestea se împart la rândul lor – codinamic, cât ºi în efectele terapeutice ºi cele secundare.
dupã intensitatea efectului antipsihotic ºi invers pro- Dupã cum se poate observa, medicamentele antipsi- porþional cu doza la care apare efectul antipsihotic – în: hotice sunt categoria de psihotrope cea mai heterogenã din z Substanþe cu potenþã antipsihoticã înaltã sau “neu- roleptice incisive”: Haloperidolul, Flufenazina, punct de vedere al structurii chimice (tabelul 1). z Substanþe cu potenþã antipsihoticã medie: Loxa- III. CLASIFICAREA SIMPTOMELOR PSIHOTICE
(dupã Georghe, 1999)
z Substanþe cu potenþã antipsihoticã micã: Clorpro- mazina, Tioridazina, Levomepromazina.
Prezentãm o clasificare a simptomelor psihotice, pro- Antipsihoticele tipice cu potenþã medie sau joasã se pusã de M. D. Gheorghe în 1999, pe care o considerãm mai numesc ºi “neuroleptice sedative”.
foarte utilã din punct de vedere practic, deoarece, pe baza Antipsihoticele tipice cu potenþã înaltã au efecte acestei clasificãri s-ar putea face mai uºor legãtura între antipsihotice puternice, iar în ceea priveºte efectele secun- clinicã ºi biologie, putând fi un ajutor pentru alegerea unui dare au efecte extrapiramidale importante dar efecte car- anumit tratament, întrucât ia în calcul mai multe aspecte diovasculare ºi, respectiv, anticolinergice reduse.
importante ale afectãrii pacienþilor psihotici ºi nu doar Antipsihoticele cu potenþã medie sau joasã au efecte acele simptome considerate clasic “de nucleu”.
antipsihotice medii, respectiv, joase ºi efecte sedative Menþionãm, de asemenea, cã simptomele datorate puternice, efecte extrapiramidale reduse, precum ºi efecte bolii trebuie diferenþiate de simptomele datorate efectelor cardiovasculare ºi anticolinergice puternice.
secundare ale medicaþiei antipsihotice, dar acest lucru Astfel, din punct de vedere al efectelor secundare, poate fi extrem de dificil chiar pentru clinicianul cu expe- neurolepticele sedative determinã efecte vegetative mai importante iar cele incisive determinã efecte neurologice a) Simptome pozitive:
mai importante (efecte extrapiramidale). Antipsihoticele noi, atipice pot fi împãrþite dupã sub-
stratul neurochimic de acþiune în patru grupe de substanþe, z Comportament bizar, legat de îmbrãcãminte, cea de-a patra grupã fiind adãugatã recent la aceastã clasi- aspect, comportament social, sexual, comportament ficare, odatã cu descoperirea ºi aprobarea Aripiprazolului agresiv, agitat, comportament repetitiv, stereotip (Gerlach, 1996, citat de Gheorghe, 2001; Stahl, 2008): z Tulburare pozitivã formalã: tangenþialitate, inco- erenþã, lipsã de logicã, circumstanþialitate, vorbire z Antagoniºti dopaminergici relativ specifici: Sul- V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 Tabel 1. Clasificarea antipsihoticelor dupã structura chimicã Denumirea Comunã Internaþionalã
Denumirea comercialã
ANTAGONIªTII RECEPTORILOR DOPAMINICI
Fenotiazine
Clordelazin, Plegomazin, Largactil, Thorazine Lyogen, Mirenil, Modecate, Moditen,Permitil, Prolixin, Prolixin decanoat,Prolixin entanat Difenilbutil piperidine ºi piperazine Pimozid ANTAGONIªTII RECEPTORILOR SEROTONIN-DOPAMINICI
Dibenzodiazepine
RisperdalRispoleptRispen, Rison, Riset, Torendo, RisperidonaTEVA AGONIªTI PARÞIALI AI RECEPTORILOR DOPAMINICI D2
Chinolinone
V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 IMPACTUL PROFILULUI ACÞIUNII PE RECEPTORI A ANTIPSIHOTICELOR TIPICE ªI ATIPICE b) Simptome negative:
Deoarece apar în plin proces de neurodezvoltare, pe 1. Primare: sunt efectul direct al fiziopatologiei tul-
care îl influenþeazã negativ ºi într-o perioadã în care au de obicei loc cele mai mari acumulãri academice ºi pentru cã ¾ Aplatizare afectivã (scãderea nivelului ºi inten- ne aºteptãm la o perioadã îndelungatã de tratament, alege- rea medicamentului trebuie fãcutã cu mare grijã, vizând, în ¾ Alogie (reducerea gândirii, sãrãcirea vorbirii ºi a afarã de ºtergerea simptomelor pozitive sau negative, sto- parea deteriorãrii cognitive, precum ºi un nivel scãzut al ¾ Apatie/hipobulie/avoliþie: absenþa motivaþiei, ab- senþa interesului, scãderea iniþierii comporta- a) Acþiunea pe receptori a antipsihoticelor tipice
Dupã cum am arãtat anterior, antipsihoticele tipice (neurolepticele) sunt antagoniºti ai receptorilor dopami- 2. Secundare: nu sunt parte a procesului bolii, ci sunt
nergici D2, dar blocheazã ºi receptorii muscarinici, hista- determinate indirect de prezenþa sau conºtientizarea ulte- minici ºi noradrenergici α1NA, acest profil al acþiunii pe rioarã a simptomele pozitive, de efectele extrapiramidale receptori explicând atât efectul terapeutic, cât ºi efectele ale neurolepticelor, depresia/disforia, lipsa stimulãrii sociale; acestea sunt potenþial trecãtoare, rãspund la trata- Antipsihoticele tipice cu potenþã înaltã au efecte antipsihotice puternice, efecte extrapiramidale importante ¾ Neglijarea aspectului/ igienei personale ca efect dar efecte cardiovasculare ºi, respectiv, anticolinergice reduse, în timp ce neurolepticele cu potenþã medie sau joasã au efecte antipsihotice medii, respectiv, joase ºi efecte sedative puternice, efecte extrepiramidale reduse,precum ºi efecte cardiovasculare ºi anticolinergice puter- c) Simptome cognitive: dezorganizare/disfuncþie
nice. Menþionãm cã sedarea nu este întotdeauna un efect cognitivã
nedorit, ba chiar, în anumite situaþii, este chiar efectul te- ¾ Deficit al funcþiilor executive: controlul ºi proce- rapeutic aºteptat (de exemplu în episoadele acute, când existã agitaþie psihomotorie, insomnii, manifestãri agre- ¾ Deficite în ceea ce priveºte timpul de reacþie/aten- sive, anxietate extremã sau alte simptome care impun þie, percepþie, limbaj, învãþare verbalã, memorie.
sedarea/tranchilizarea pacientului).
Datoritã efectului antipsihotic eficient pe simptoma- IV. ACÞIUNEA PE RECEPTORI A MEDICA-
tologia pozitivã ºi eficacitãþii pe comportamentul agresiv MENTELOR ANTIPSIHOTICE
sau agitaþiei psihomotorii, precum ºi datoritã realizãriiunei sedãri rapide ºi eficace (au fost numite “cãmaºa chi- Cunoaºterea mecanismelor de acþiune pe receptori ale micã de forþã“), antipsihoticele tipice rãmân încã medica- medicamentelor antipsihotice este extrem de importantã, mente foarte utile în psihozele cu debut în copilãrie sau la fel ca ºi înþelegerea substratului biologic al simptomelor adolescenþã, în special în episoadele acute, fiind folosite psihotice. Psihiatria biologicã a cunoscut o dezvoltare “off label“ la aceastã categorie de vârstã.
remarcabilã în ultimile decenii, datoritã dovezilor furni- Nu existã încã protocoale terapeutice pentru zate de cercetarea fundamentalã, progreselor neuroimagis- schizofrenia sau psihozele afective cu debut precoce, dar ticii coroborate cu studiile de psihofarmacologie.
experþii recomandã ca tratament de primã linie antipsiho- Desluºirea legãturilor dintre tabloul clinic, substratul ticele atipice, având în vedere profilul mai bun al acestora genetic, modelele neurobiologice, mecanismele etiopato- în ceea ce priveºte efectele secundare ºi eficacitatea pe genice, cursul natural al tulburãrilor psihice ºi mecanismele simptomele negative ºi pe cogniþie, antipsihoticele tipice de acþiune ale medicamentelor psihotrope, chiar dacã nu se fiind indicate numai în situaþiile când existã agitaþie psiho- aflã încã la un nivel optim, furnizeazã totuºi din ce în ce mai motorie marcatã, heteroagresivitate, insomnii sau când multe posibilitãþi de elaborare a unor strategii terapeutice efi- predominã simptomatologia pozitivã (delir ºi halucinaþii).
ciente, þintite, adaptate simptomatologiei, principiul adec- Antipsihoticele tipice vor fi administrate în general în vanþei terapeutice cãpãtând un contur din ce în ce mai clar.
perioadele cele mai dificile ale episoadelor acute, când Psihozele cu debut în copilãrie sau adolescenþã, atât simptomele descrise mai sus au un grad mare de severitate cele din spectrul schizofreniei cât ºi cele afective, nu sunt ºi pot fi administrate ca medicaþie unicã în acel interval de considerate entitãþi aparte faþã de cele cu debut la vârsta timp, antipsihoticul tipic fiind înlocuit ulterior cu un anti- adultã, ci forme mai severe, cu susceptibilitate geneticã mai psihotic atipic, fie ca adjuvant, însoþind de la început un mare, cu debut mai timpuriu ºi prognostic mai rezervat.
antipsihotic atipic (McClellan, 2009).
V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 Tabel 2: Acþiunea pe receptori a antipsihoticelor tipice (Marinescu, Udriºtoiu, Chiriþã, 2001) Acþiunea la nivel
Acþiunea la nivelul
Efecte terapeutice ºi efecte secundare
de receptor
neurotransmisiei
la nivelul tracturilor mezolimbiceInhibiþia neurotransmisiei DA Accentuarea dezorganizãrii ºi/sau deficitului cognitiv Apariþia/agravarea simptomatologiei afective (dispoziþie depresivã, anhedonie, disforie) Efecte neurologice: Efecte extrapiramidale la nivelul cãii nigrostriateInhibiþia tractului tuberoinfundibular uscãciune a mucoaselor, somnolenþã diurnã Scãderea TA, tendinþe lipotimice, ameþeli, vertij, Administrarea antipsihoticelor tipice pe termen lung printr-o mai mare activitate inhibitorie a “reacþiei de nu pare a fi o soluþie bunã în special la copil ºi adolescent, trezire”, prin faptul cã nu inhibã inducerea comportamen- pentru cã, deºi eficacitatea pe simptomatologia pozitivã tului stereotip determinatã de apomorfinã ºi amfetamine, pare a fi similarã atipicelor, legarea neselectivã de recep- nu induce catalepsie, nu determinã supersenzitivitate torii D2, precum ºi blocarea receptorilor muscarinici, his- GABAergicã, nu depolarizeazã ºi nu blocheazã neuronii taminici ºi noradrenergici determinã agravarea deficitului dopaminergici nigrostriatali la administrare cronicã.
cognitiv, a simptomelor negative ºi apariþia unor efecte De asemenea, prezintã afinitate de la moderatã la secundare extrapiramidale, endocrine ºi anticolinergice înaltã pe receptorii D1ºi D4, receptorii serotoninici 5-HT2, destul de importante. Aceste efecte pot avea un impact noradrenergici α1 ºi α2, M1 muscarinic ºi H1 histaminic.
negativ asupra calitãþii vieþii pacienþilor, pot afecta semni- În plus, prezintã oarecare afinitate ºi pentru receptorii sero- ficativ reintegrarea ºcolarã ºi pot influenþa, de asemenea, toninici 5-HT6 ºi 5-HT7 (Remschmidt ºi colab., 2000; negativ complianþa ºi aderenþa la tratament.
De asemenea, accentuarea hipoactivitãþii dopaminer- Olanzapina a fost descoperitã ca urmare a cercetãrilor gice de la nivelul tracturilor mezocorticale (cortexul dorso- pentru un agent antipsihotic cu un profil al legãrii de lateral ºi ventromedial prefrontal) prin blocarea recepto- receptori similar clozapinei dar fãrã efectele adverse ale rilor D2 de la acest nivel pare a contribui la persistenþa sau acesteia, în special agranulocitoza (Remschmidt ºi colab., chiar agravarea deficitului cognitiv ºi a simptomelor nega- Olanzapina interacþioneazã cu un spectru larg de receptori, având afinitate de la moderatã pânã la înaltã pe b) Acþiunea pe receptori a antipsihoticelor atipice
receptorii D1-4, 5-HT2A, C, α1, M1 ºi H1.
Antipsihoticele atipice au acþiune selectivã pe recep- În comparaþie cu antipsihoticele tipice, afinitatea torii D2 la nivel mezolimbic ºi amigdalian, în contrast cu olanzapinei pentru familia receptorilor dopaminici este tractul dopaminergic nigrostriat, ceea ce explicã rata relativ scãzutã ºi relativ înaltã pentru receptorii serotonini- scãzutã a efectelor secundare. De asemenea, au efect ci. Aceasta ar putea explica, la fel ca ºi pentru clozapinã, antagonist ºi pe receptorii serotoninici, pot avea un efect de ce olanzapina este mai eficientã pe simptomele negative parþial agonist pe receptorii D2 sau pe receptorii 5HT1A ºi cele legate de dispoziþie la pacienþii cu schizofrenie sau efectul antagonist pe receptorii D2 este caracterizat (Remschmidt ºi colab., 2000; Stahl, 2002, 2008).
prin disocierea rapidã de aceºti receptori (vezi tabelul 3).
Profilul legãrii de receptori poate explica, de aseme- Clozapina este diferitã de antipsihoticele clasice V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 IMPACTUL PROFILULUI ACÞIUNII PE RECEPTORI A ANTIPSIHOTICELOR TIPICE ªI ATIPICE Tabel 3: Acþiunea pe receptori a antipsihoticelor atipice (dupã Gerlach ºi Peacock, 1995 citaþi de Marinescu D., Udriºtoiu T., Chiriþã V, 2001 ºi de Dobrescu, 2004; Stahl, 2008) Acþiunea pe receptori
Efecte terapeutice ºi efecte secundare
- Efect important la nivelul structurilor presinaptici (la doze mici)Antagonist al receptorilor D2,3 postsinaptici (la doze mari)- Efect important la nivelul structurilor Antagonist puternic al 5HT2AAntagonist cu afinitate scazutã pentru 5HT1C,1D,1A Antagonist parþial al α1,2 NAAntagonist parþial al H1 Antagonist parþial al α1,2 NAAntagonist parþial al H1 Antagonist al 5HT 1D,2A, 2CAntagonist al D2,3,4Antagonist slab al D1, M, α1NA ºi H1Agonist al 5HT1A Antagonist al M1Antagonist al H1Antagonist slab al D2 striatali Efect antipsihotic pe efectele pozitive ºi V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 Astfel, efectele anticolinergice rezultã din interacþi- Are efecte antiadrenergice ºi antihistaminice mode- unea cu receptorii muscarinici, în timp ce sedarea poate fi rate sau reduse. Se considerã cã aripiprazolul are o afini- atribuitã efectelor pe receptorii adrenergici ºi muscarinici.
tate redusã pentru transportorul de recaptare a serotoninei.
Unul dintre cele mai pronunþate efecte adverse este Aripiprazolul nu se leagã practic de receptorii colinergici, creºterea în greutate, ca rezultat al antagonismului pe în consecinþã nu produce efecte anticolinergice. Aceste aspecte sunt susþinute de datele din literaturã (Klein ºi Reducerea riscului pentru efecte extrapiramidale colab., 2006; Jordan ºi colab., 2002; McQuade ºi colab., (inclusiv dischinezia tardivã) se datoreazã, dupã cum am 2002; Shapiro ºi colab., 2003, Stahl, 2008).
mai arãtat, slabei blocãri D2, în special la nivel nigrostri- Analizând profilul pe receptori al antipsihoticelor atal, în combinaþie cu acþiunea antimuscarinicã atipice se poate observa cã, cel puþin teoretic, acesta se coreleazã cu un profil cel puþin similar al eficacitãþii pe Comparativ cu clozapina, olanzapina are o acþiune simptomele pozitive ºi cu un profil mai bun al eficacitãþii mai slabã pe receptorii? adrenergici, având un risc mai pe simptomatologia negativã ºi pe deficitul cognitiv.
scãzut pentru hipotensiune ortostaticã.
Numeroasele studii multicentrice placebo dublu orb con- Conform datelor actuale, risperidona are o activitate trolate, efectuate la adult aduc dovezi care sprijinã aceastã antipsihoticã mediatã printr-o combinaþie între antagonis- teorie. La copil ºi adolescent existã dovezi mai consistente mul pe receptorii D2 ºi antagonismul pe receptorii 5- pentru risperidonã ºi aripiprazol, medicamente care, de alt- HT2A, având o afinitate pentru receptorii D2 comparabilã fel, au fost aprobate de FDA pentru schizofrenia ºi tulbu- cu cea a antipsihoticelor tipice. Prezintã, de asemenea, afi- rarea bipolarã cu debut în copilãrie sau adolescenþã nitate de la moderatã la înaltã pe receptorii D1 ºi D4, 5- HT2A, C, α1, α2 adrenergici ºi histaminici H1(Remschmidt ºi colab., 2000). Astfel, profilul acþiunii pe V. DISCUÞII
receptori al risperidonei explicã eficacitatea acesteia pesimptomele pozitive ºi parþial pentru cele negative din Medicamentele antipsihotice sunt folosite la copil ºi schizofrenie dar ºi din celelalte psihoze, explicând ºi adolescent pentru tratamentul mai multor tipuri de afecþiu- efectele secundare (efecte extrapiramidale dependente de ni: schizofrenie ºi tulburãri din spectrul schizofreniei, tul- dozã, hiperprolactinemie, somnolenþã, creºtere în greu- burãri bipolare, depresie majorã, tulburãri pervazive de dezvoltare, ticuri, comportament agresiv. Principala lor Paliperidona este principalul metabolit activ al indicaþie, fie cã este vorba de antipsihoticele tipice, fie de risperidonei, fiind un antagonist al receptorilor D2, 5-HT- 2A, α1, α2 adrenergici si histaminici H1, având efecte Antipsihoticele se folosesc în cele mai multe cazuri similare risperidonei (Martinez ºi colab., 2008).
pentru tratamentul pe termen lung al afecþiunilor sus Quetiapina are o afinitate scãzutã pentru receptorii menþionate. De aceea, în afarã de eficacitatea clinicã, ne dopaminici D2, ceea ce explicã efectele extrapiramidale intereseazã foarte mult profilul siguranþei ºi tolerabilitãþii lor, cu reducerea la un nivel minim a efectelor secundare.
Aripiprazolul acþioneazã ca agonist parþial al recepto- Astfel, succesul terapeutic nu trebuie interpretat rilor D2 (Carlsson ºi colab., 2004; Grunder ºi colab., 2003; numai prin prisma ºtergerii sau ameliorãrii semnificative a Shapiro ºi colab., 2003; Tamminga ºi colab., 2002; Stahl, simptomatologiei de nucleu a tulburãrilor în cauzã ci ºi 2001, 2008). Acest profil de agonist parþial îi conferã cali- prin prisma reducerii efectelor secundare ºi a îmbunãtãþirii tãþi de “stabilizator” al întregului sistem dopaminergic calitãþii vieþii ºi reintegrãrii sociale ºi ºcolare.
(Stahl, 2008). Astfel, el acþioneazã ca antagonist funcþio- Deoarece apar în plin proces de neurodezvoltare, nal în sistemul mezolimbic, unde existã activitate dopami- tratamentul psihozelor cu debut în copilãrie sau ado- nergicã crescutã ºi ca agonist funcþional la nivel mezocor- lescenþã presupune o grijã deosebitã în alegerea unui anu- tical, unde existã activitate dopaminergicã scãzutã. De asemenea, efectul pe cãile nigrostriatalã ºi, respectiv, Atât pentru schizofrenie cât ºi pentru psihozele afec- tuberoinfundibularã este mic ºi de aceea efectele extrapi- tive, scopurile tratamentului sunt (McClellan ºi colab.
ramidale sunt mai puþin severe ca la antipsihoticele tipice sau la cele atipice cu antagonism al D2 mai puþin selectiv, z ºtergerea sau ameliorarea simptomatologiei precum ºi o influenþare micã a secreþiei de prolactinã.
z prevenirea recãderilor ºi scãderea morbiditãþii pe De asemenea, aripiprazolul acþioneazã ca agonist parþial ºi pe receptorii serotoninergici 5 HT1A ºi ca anta- z promovarea unei creºteri ºi dezvoltãri normale z dezvoltarea abilitãþilor de control emoþional ºi de V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 IMPACTUL PROFILULUI ACÞIUNII PE RECEPTORI A ANTIPSIHOTICELOR TIPICE ªI ATIPICE control al impulsivitãþii; dezvoltarea competenþelor giilor terapeutice, în vederea asigurãrii unui tratament 2. Deºi nu existã încã protocoale pentru tratamentul z atingerea unui nivel optim al calitãþii vieþii psihozelor cu debut în copilãrie sau adolescenþã ºi doar douã medicamente sunt aprobate la aceastã categorie devârstã, linia generalã de tratament recomandatã de experþi Conceptul de eficacitate extinsã a tratamentului,
combinã tratamentul antipsihotic cu terapia comportamen- începe sã aibã o importanþã din ce în ce mai mare, atât pen- talã ºi programele de reabilitare socialã. În ceea ce priveºte tru clinicieni cât ºi pentru cercetãtori, acest termen tratamentul antipsihotic, sunt preferate antipsihoticele referindu-se la efectul benefic privind aspectele cele mai atipice, datoritã unei eficacitãþi pe simptomele pozitive importante ale vieþii fiecãrui pacient. Se pune accentul din comparabilã cu cea a antipsihoticelor atipice, unei efica- ce în ce mai mult pe reducerea deficitelor funcþionãrii citãþi superioare pe simptomele negative ºi pe cogniþie, pacientului ºi pe facilitarea reabilitãrii acestuia.
precum ºi unui profil mai bun al efectelor secundare ºi Deocamdatã nu existã protocoale ºi nici un standard unui efect favorabil pe calitatea vieþii.
de aur pentru tratamentul psihozelor cu debut precoce. Ceamai eficientã a fost doveditã însã terapia multimodalã, care REFERINÞE
combinã tratamentul antipsihotic cu terapia comportamen- 1. Carlsson M.L., Carlsson A., Nilsson M. (2004) - talã ºi programele de reabilitare socialã (Mc Clellan, 2004, Schizophrenia: from dopamine to glutamate and back.
Dintre medicamentele antipsihotice sunt preferate 2. Dobrescu I. (2004) - Actualitãþi în psihofarmacolo- cele atipice, întrucât au fost raportate profile de siguranþã gia copilului ºi adolescentului. Ed. Amalteea, Bucureºti; mai bune, eficacitate pe simptomele þintã comparabilã cu a antipsihoticelor tipice ºi o îmbunãtãþire a deficitului cogni- 3. Gheorghe M.D., Udriºtoiu T., Marinescu D. (2001) tiv. Nu trebuie neglijate însã efectele secundare ale anti- - Ghid terapeutic tulburarea bipolarã. Ed. Med.
psihoticelor atipice, în special cele metabolice, de creºtere în greutate (mai severe la copil ºi adolescent comparativ cu 4. Gheorghe M.D. (2001) - De la dimensiunea neuro- adultul), diskinezia tardivã (ale celor aºa-numite „non- biologica la un nou profil terapeutic in schizofrenie - clozapinice”) respectiv agranulocitoza pentru clozapinã, impactul antipsihoticelor atipice. Revista Românã de Psi- care impun monitorizarea atentã ºi reevaluarea clinicã ºi 5. Gheorghe M.D. (1999) - Actualitãþi în psihiatria Pe de altã parte, din ce în ce mai mulþi autori sunt de biologicã, Ed. Intact, Bucureºti.
pãrere cã medicaþia antipsihoticã atipicã poate contribui la 6. Grunder G., Carlsson A., Wong D.F. (2003) - îmbunãtãþirea abilitãþilor sociale ºi rezultatelor ºcolare/ Mechanism of new antipsychotic medications: occupancy vocaþionale, atât indirect, prin reducerea / ºtergerea simp- is not just antagonism. Arch Gen Psychiatry; 60(10):974- tomatologiei psihotice, scurtarea episoadelor acute ºi pre- venirea recãderilor, cât ºi direct, având un efect benefic pe 7. Jordan S., Koprivica V., Chen R., Tottori K. ºi cogniþie (încetinesc sau opresc deteriorarea cognitivã), colab (2002) - The antipsychotic aripiprazole is a potent, comparativ cu antipsihoticele tipice. De asemenea, þinând partial agonist at the human 5-HT1A receptor. Eur J sub control simptomatologia psihoticã ºi având un profil mai bun al efectelor secundare, care afecteazã mai puþin 8. Kaplan&Sadock (2000) – Comprehensive Textbook starea de bine a pacientului, asigurã un cadru mai bun pen-tru intervenþiile psihosociale ( Mueser ºi colab., 1991, of Psychiatry, Ediþia a 7-a, Vol. II, pag. 3073-3076.
9. Kaplan&Sadock (2004) – Comprehensive Textbook of Psychiatry, Ediþia a 8-a, Vol. II, pag. 3307-3310.
VI. CONCLUZII
10. Klein N., Wallner H., Kasper S. (2006) - Aripi- 1. Progresele psihiatriei biologice, care au permis prazol – un nou antipsihotic atipic care acþioneazã ca sta- descoperirea noilor clase de medicamente antipsihotice, bilizator al sistemului dopaminergic. Revista Românã de înþelegerea mecanismelor etiopatogenice ale psihozelor precum ºi a mecanismelor de acþiune pe receptori a anti- 11. Kowatch R.A., Fristad M., Birmaher B., Wagner psihoticelor, au permis îmbunãtãþirea remarcabilã a strate- K.D., Findling R.L., Hellander M. ºi colab. (2005) - V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9 Treatment Guidelines for Children and Adolescents With Development, and Preliminary Findings Schizophr Bull; Bipolar Disorder: Child Psychiatric Workgroup on Bipolar Disorder. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry; 44:3.
19. Remschmidt H., Martin M., Hennighausen K., 12. Martinez M., Marangell L.B., Martinez J.M. (2008) Schulz E. (2000) - Atypical neuroleptics in child and ado- - Psychopharmacology, în The American Psychiatric lescent psychiatry. European Child & Adolescent Publishing Textbook of Psychiatry, 5th Edition, red Hales R.E., Zudofsky S. C., Gabbard G. O., American Psychiatric 20. Rutter M. (2004) – Child and adolescent Publishing, Arlington, pag 1053-1132.
Psychiatry; pag. 613 – 635.
13. McClellan J. (2005) - Commentary: treatment 21. Shapiro D.A., Renock S., Arrington E., Chiodo guidelines for child and adolescent bipolar disorder. J Am L.A. ºi colab. (2003) - Aripiprazole, a novel atypical Acad Child Adolesc Psychiatry; 44:236 – 239.
antipsychotic drug with a unique and robust pharmacolo- 14. McClellan J., Kowatch R., Findling R. (2007) - gy. Neuropsychopharmacology; 28(8):1400- 11.
Practice Parameters for the Assessment and Treatment of 22. Stahl S.M. (2001) - Dopamine system stabilizers, Children and Adolescents with Bipolar Disorders. J Am aripiprazole and the next generation of antipsychotics, part Acad Child Adolesc Psychiatry; 46(1): 107- 125 1: „goldilocks“ actions at dopamine receptors. J Clin 15. McClellan J.M. (2009) - Use of Antipsychotic Medication in Children and Adolescents. MedscapeCME 23. Stahl S.M. (2001) - Dopamine system stabilizers, Psychiatry & Mental Health; 18 Sep.
aripiprazole, and the next generation of antipsychotics, 16. McQuade R.D., Burris K.D., Jordan S. (2002) - part 2: illustrating their mechanism of action. J Clin Aripiprazole: a dopamine-serotonin system stabilizer. Int J Neuropsychopharmacol; 5(1):S176.
24. Stahl S.M. (2008) - Stahl’s Essential 17. Mueser K.T., Douglas M.S, Bellack A.S., Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Morrison R.L. (1991) - Assessment of Enduring Deficit and Negative Symptom Subtypes in Schizophrenia.
25. Tamminga C.A., Carlsson A. (2002) - Partial Schizophr. Bull.; 17(4):565–582.
dopamine agonists and dopaminergic stabilizers, in the 18. Mueser K.T., Meyer P.S., Penn D.L., Clancy R., treatment of psychosis. Curr Drug Targets CNS Neurol Clancy D.M., Salyers M.P. (2006) - The Illness Management and Recovery Program: Rationale, V O L U M U L 3 , N U M Ã R U L 2 , I U N I E 2 0 0 9

Source: http://arpcapa.ro/wp-content/uploads/2013/01/Impactul-profilului-actiunii-pe-receptori-a-antipsihoticelor-tipice-si-atipice-%C3%AEn-tratamentul.pdf