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S I N N O R I E N T I E R T E M E D I Z I N ( S.O.M.)* Bewertung der Multicenterstudie: „Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan® intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol®“ [Björn DAHLÖF et al., The Lancet (2002) 359: 995-1003] renblockern und Diuretica ist die am besten gleich stark auf Normalwerte gesenkt (Mittel- dokumentierte Prävention kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei Hypertonikern.
Der primäre kombinierte Endpunkt trat in Eine linksventrikuläre Hypertrophie (LVH) ist der Losartan®-Gruppe in 2,4% pro Jahr und ein starker zusätzlicher und unabhängiger Ri- in der Atenolol®-Gruppe in 2,8% der Fälle sikofaktor. Das Ziel der Studie war es, zu un- auf (relatives Risiko 0,87; p = 0,021).
tersuchen, ob eine selektive Angiotensin II (AT Dieser Effekt war auf eine signifikante Re- II)-Blockade über den Effekt einer Blutdruck- duktion der Schlaganfälle von 1,4 auf 1,1% pro Jahr (relatives Risiko 0,75) zurückzufüh- linksventrikulären Hypertrophie zusätzlich die ren, während die übrigen Einzelendpunkte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität (kardiovaskuläre Mortalität, Myokardinfarkt) nicht signifikant beeinflusst wurden. Auch beider gesamten Mortalität fand sich kein signifi-kanter Unterschied.
ter Losartan® signifikant stärker gesenkt als Es handelt sich um eine doppelblinde, kon- unter Atenolol®. Weiters verweisen die Auto- trollierte, randomisierte Studie bei 9.193 Pati- ren auf eine bessere Verträglichkeit unter Los- enten im Alter von 55 bis 80 Jahren (Durch- artan® sowie auf eine signifikant niedrigere schnitt: 66,9 Jahre) mit essentieller Hypertonie (Blutdruck im Sitzen 160-200 mm Hg systolisch und 95-115 mm Hg diastolisch) und einer imEKG gesicherten LVH. Die Patienten erhielten4 Jahre lang eine antihypertensive Kombinati- onstherapie, die als Basistherapeutikum entwe-der einmal täglich Atenolol® oder einmal täg- lich den AT II-Blocker Losartan® enthielt. Pri- allem darauf hin, dass Losartan® das Schlag- märer Endpunkt war die Kombination von Tod, anfallrisiko in Vergleich zu Atenolol® um 25% gesenkt hat, was sie als substantiell und we- sentlich ansehen, da der Schlaganfall die Haupttodesursache in den meisten Studien der * In dieser Rubrik werden Studienergebnisse, die im Rahmen eines gemeinsamen Forschungsprojektes des IMABE- Instituts und der Gesellschaft für sinnorientierte Medizin unter der Leitung von Prof.Dr. Johannes BONELLI erarbei-tet werden, publiziert. Dieses Projekt wird vom Fonds Gesundes Österreich mitfinanziert.
letzten Jahre ausmacht. Als Schlussfolgerung relativen Risikoreduktion diskutiert. Eine re- meinen die Autoren, dass AT II-Rezeptor Blok- lative Reduktion der Inzidenz von Schlagan- ker eine breitere Anwendung auch in der kli- nischen Praxis und bei der Erstellung von immer wieder betont wird, klingt sicherlich Richtlinien zur Blutdrucktherapie finden soll- beeindruckend. Betrachtet man allerdings die ten. In einem Kommentar zur Studie an die absoluten Zahlen, so zeigt sich, dass die Ef- Ärzteschaft meinen die Autoren weiter, dass fekte eher bescheiden sind: es kommt zu ei- es sich bei den „beeindruckenden Resultaten“ ner Reduktion der Inzidenz von Schlaganfäl- der Studie um eine „aufregende Neuigkeit, len von 1,4% (Atenolol®) auf 1,1% (Losar- weil überlegenen Erfolg von Losartan® über andere Antihypertensiva handelt, die einen Pa- Dieses Ergebnis wird weiter relativiert, wenn radigmenwechsel zur Folge haben, der sich man bedenkt, dass der Schlaganfall nicht ver- in der täglichen klinischen Praxis niederschla- hindert, sondern nur um einige Zeit hinausge- gen sollte und einen neuen Standard in der zögert werden kann. Dabei muss zunächst fest- Therapie der Hypertonie eingeführt hat.“ In gehalten werden, dass sich die Gesamtmorta- einem Bericht über die 51. Wissenschaftliche lität in beiden Gruppen nicht signifikant von- Jahrestagung des American College of Cardio- einander unterscheidet (1,7 bzw. 1,9%). Dies logy (ACC) am 20. März 2002, bei der die Er- ist auch nicht verwunderlich, weil die Morta- gebnisse der Studie erstmals präsentiert wur- litätsraten nicht höher liegen als bei der Nor- den, ist sogar von einer „Revolution und von malbevölkerung2 . Weiters ist zu berücksichti- neuen Maßstäben in der Hochdrucktherapie“ gen, dass die Mortalitätsraten höher liegen als die Inzidenz der Schlaganfälle (1,08 Losartan®bzw. 1,45 Atenolol®). Dadurch kommt dermögliche therapeutische Effekt von Losartan® auf die Schlaganfallinzidenz insbesonders imhöheren Alter kaum mehr zum Tragen. In Ta-belle I (Spalte 1-4) wurde die zeitliche Verschie- bung des Schlaganfallereignisses nach den Kri-terien der Sinnorientierten Medizin3 in den verschiedenen Altersgruppen errechnet (Be- sierte, kontrollierte Doppelblindstudie (Mor- bidität und Mortalität), der normalerweise ein Frauen gemäß der Studie 54% : 46%). Daraus hoher Evidenzgrad zugesprochen wird. Aller- ist ersichtlich, dass bei einem 55 Jahre alten dings muss angemerkt werden, dass die Ef- Patienten noch eine Behandlung mit Losart- fektivität der doppelblinden Anordnung inso- an® über 24 Jahre erfolgen kann (EEL), wo- fern eine gewisse Einschränkung erfährt als bei durch ein Schlaganfall um 1,5 Jahre hinausge- Patienten, die mit Beta-Rezeptoren-Blockern mehr 13 Jahre behandelt und eine Verzöge- Rezeptor-Antagonisten eine registrierbare rung um 0,5 Jahre, bei einem 80jährigen Pati- Herzfrequenzsenkung zu erwarten ist, die in- enten um 0,17 Jahre (= 2 Monate) erreicht wer- direkt den doppelblinden Ansatz relativiert.
den (vgl. Tabelle I, Spalte 4 – Gewinn durchLosartan®). Daraus ist ersichtlich, dass der Stufe II: Quantitativer Nutzen (Relevanz) quantitative Nutzen einer Losartan®-Therapieim Vergleich mit Atenolol® ab dem 65. Le- bensjahr nur mehr wenige Monate beträgt und von den Autoren in erster Linie anhand der vorzugte Behandlung von Hypertonikern mitAT II-Blockern zumindest nach dem 65. Le- Bei der Analyse der Verhältnismäßigkeit bensjahr praktisch bedeutungslos ist.
müssen der Nachteil bzw. Aufwand gegen dieVorteile aufgewogen werden.
steht darin, dass zumindest im höheren Alter Ein wichtiger Faktor bei der Beurteilung der Verhältnismäßigkeit einer neuen Therapie ist bevor der Vorteil einer AT II-Blockertherapie auch die Kosten/Nutzen-Relation. Dazu kann zum Tragen kommt. Dies schlägt sich in der die Anzahl der Behandlungsjahre errechnet Tatsache nieder, dass keine signifikante Ver- werden, die notwendig sind, um ein ereignis- besserung der Gesamtmortalität und im hö- freies Jahr hinzuzugewinnen (number of Tre- atment Years for one year Eventfree Lifetime Schlaganfallinzidenz erzielt werden konnte Gain = TYEG). Sie errechnet sich aus EEL/ EELG. Daraus lassen sich die Mehrkosten für Als Maß für die Beurteilung der Verhältnis- mäßigkeit dieser Ergebnisse kann auch die (Tabelle I, Spalten 6 und 7): Die Tageskosten Effektivität (E) nach den Kriterien der Sinnori- für Atenolol® 100mg wurden mit 0,5 •, für Losartan® 100 mg mit 2,8 • angesetzt. Das den. Sie errechnet sich aus dem Verhältnis von ergibt Mehrkosten für Losartan® von 2,3 • pro Tag bzw. 839,5 • pro Jahr. Die Berechnung [E = (EELG x 100)/ Behandlungsdauer]. Ein der Daten bestätigt zunächst die geringe Ef- Effektivitätswert = 100% kann als ausgezeich- fektivität einer alternativen Behandlung mit netes Ergebnis gewertet werden (z.B. Insulin- therapie beim Typ I Diabetes, bei der die Be- längst mit dem Tod gerechnet werden muss, handlungsdauer mit der Lebensverlängerung bevor ein zusätzlich ereignisfreies Jahr erreicht = Gewinn gleichzusetzen ist), während Wer- werden kann (bei einem 80jährigen Patienten te <5% wenig Relevanz haben. In Tabelle I wäre dazu ein Behandlungszeitraum von 46 (5. Spalte) sind die einzelnen Effektivitätswer- Jahren nötig – vgl. Tabelle I, Spalte 6). Weiters te für die verschiedenen Altersgruppen berech- zeigen die Daten, dass auch die fiktiven Ko- net. Auch daraus geht hervor, dass eine be- sten für ein gewonnenes Lebensjahr zuneh- Tabelle I: Berechnung des quantitativen Nutzens einer Therapie mit Losartan® im Vergleich mit Atenolol® aufBasis der LIFE-StudieLegende: EEL – Expected Event-free Lifetime; EELG – Expected Event-free Lifetime Gain; E – Effectiveness;TYEG – Number of Treatment Years needed to gain an additional Event-free Year; C Free Year of Lifetime; (a) – Jahre.
mend steigen, d.h. die Effizienz der Behand- die Effektivität (E) der Studie gering ist, weil lung mit dem Alter rapide abnimmt (Tabelle I, viele Behandlungsjahre nötig sind, um eine relevante zeitliche Hinausverzögerung einesSchlaganfalls zu erreichen (vgl. Tabelle I, Spal- te 6). Zumindest ab dem 65. Lebensjahr kannkaum mehr ein Behandlungsvorteil erzielt werden, weil er durch die geringe Lebenser- auf hin, dass unter Losartan® weniger Ne- wartung zunehmend limitiert wird (vgl. Tabelle benwirkungen auftreten als unter Atenolol®.
I, Spalte 4). Da die Therapie mit AT II-Rezep- tor-Antagonisten jedoch erhebliche Mehrko- rapie ein wichtiger Faktor in der Nutzen/Risi- sten verursacht, ist sie als Basisbehandlung der ko Abwägung sind, muss im vorliegenden Fall ersten Wahl zumindest im höheren Alter we- darauf hingewiesen werden, dass die Unter- gen ihrer geringen Effizienz auch bei Hochri- schiede nur gering waren und in erster Linie sikopatienten kaum zu rechtfertigen und we- auf die erwartbaren wirkungsspezifischen Ef- fekte von Beta-Rezeptoren-Blockern zurück- zuführen sind (Bradycardie, kalte Extremitä- den, dass die Verordnung von AT II-Rezeptor- ten, Atemnot) und sicherlich keinen ernsthaf- Antagonisten als Mittel der ersten Wahl in der ten Grund darstellen, AT II-Rezeptor-Antago- Hypertoniebehandlung nicht gerechtfertigt ist.
nisten als Mittel der ersten Wahl allen ande- Insbesondere gibt es keinen Grund für eine generelle Übertragung der Ergebnisse auf alleHypertoniker. Die Forderung nach einem „Pa- radigmenwechsel“ in der Hypertoniebehand-lung auf Grund dieser einzigen Studie bei ei- Zunächst muss erwähnt werden, dass sich nem eingeschränkten Patientenkollektiv ist die Ergebnisse der Studie nur auf eine kleine daher in keiner Weise nachvollziehbar.
Gruppe von Hypertonikern, nämlich auf sol- Am ehesten dürften junge, schwere Hyper- che mit einer LVH und relativ hohen Blut- toniker mit Linkshypertrophie und zusätzli- druckwerten (Durchschnitt 174/98) beziehen.
chen vaskulären Risiken bzw. Diabetes einen Außerdem waren es vor allem Hochrisikopa- gewissen, wenn auch leichten Profit haben tienten, die von der Therapie nachweisbar pro- fitiert haben, während die Effekte bei Patien- Die Ergebnisse sind interessant, aber für ten im niedrigen Risikobereich (ohne manife- eine Änderung im Stufenplan der Hypertonie- ste Gefäßerkrankung oder Diabetes) deutlich geringer waren. Eine generelle Empfehlung füreine breite Anwendung dieser kostspieligen Therapie auf alle Hypertoniker, wie dies die 1. WOISETSCHLÄGER C.H., Ärztewoche 17. April 2002 Autoren tun, ist allein schon aus dieser Per- 2. Sterbetafel für Österreich 1990/1992 3. BONELLI J., PRAT E.H., Sinnorientierte Medizin (S.O.M.). Para- digmawechsel in der Medizin: von der Machbarkeit zur Sinn- Aus der Perspektive einer Sinnorientierten haftigkeit – Medizin für den Einzelfall, Imago Hominis (1999) Medizin (S.O.M.) ist weiters zu sagen, dass

Source: http://www.imabe.org/fileadmin/imago_hominis/pdf/IH009_123-126.pdf