35.a sclerosis multiplex - dr. simó magdolna

A sclerosis multiplex és kezelési irányelvei
Multiple sclerosis and therapeutic guideline

Simó Magdolna
Semmelweis Egyetem, Neurológiai Klinika
Kulcsszavak: sclerosis multiplex, immunmoduláns kezelés
Keywords: multiple sclerosis, disease modifying therapy
A sclerosis multiplex a központi idegrendszer leggyakoribb neurimmunológiai betegsége.
Prevalenciája a mérsékelt égövön 30-70/100.000. Magyarországon 7-10.000-re tehető a
betegek száma.

Aetiológia, pathologia. Az SM multifaktorialis betegség, genetikai és környezeti
faktorok együttes szerepe valószínűsíthető. A betegség alapja a köponti idegrendszerben zajló autoimmun gyulladás, amelynek során a periférián aktiválódó T sejtek keresztreagálnak a myelin egyes komponenseivel. Az autoimmun gyulladás következménye a myelin károsodása, ill. az axonok secunder degenerációja. A myelinhiányos területeket nevezzük plakknak. Az aktív plakkban vér-agygát zavar, perivascularis lymphocytás-plasmasejtes infilitráció, primer segmentalis demyelinisatio észlelhető. A krónikus plakkban az astrocyta proliferáció tartós fennállása miatt hegképződés (sclerosis) alakul ki. A betegség folyamán kialakuló axonlaesio már az akut gyulladásos plakkokban (a betegség korai fázisában) is kimutatható, a krónikus degeneráció klinikai tüneteit a betegség második (secunder chronicus) fázisában lehet észlelni. A legújabb pathológiai megfigyelések alapján az SM nem kizárólagosan a fehérállomány betegsége, a cortex érintettsége is megfigyelhető. Az SM pathomechanizmusa nem homogén, úgy tűnik, négy altípus különíthető el. Egy betegen belül egy altípusra jellemző eltérések láthatók minden plakkban, ezek dominálóan vagy immunológiai vagy degenerativ folyamatot jeleznek. A különböző altípusok definiálása a későbbiekben a megfelelő, specifikus therápia megválasztása szempontjából alapvető fontosságú lehet.
Kórlefolyás. A betegek 65-80%-a az un. relapszáló-remittáló (RR-SM) altípusba
tartozik, amikor a kórlefolyás hullámzó, rosszabbodásokkal, javulásokkal tarkított. A betegek nagy részénél évek, ill. egy-két évtizeden belül kialakul a secunder chronicus lefolyásforma (SP-SM), ebben a stádiumban a tünetek hullámzása megszűnik, lassú progresszio figyelhető meg. Primer progressziv (PP-SM) kórlefolyás figyelhető meg a betegek 10-15%-ánál. Ebben a típusban a tünetek folyamatos rosszabbodása figyelhető meg. Ritka, mindössze a betegek 5-6%-át érinti a relapszáló-progressziv kórforma (RP-SM), amikor a progressziv betegséglefolyást relapsusok is tarkítják.
Diagnosztika. Az SM diagnózisának felállításában az ún. McDonald féle diagnosztikai
kritériumrendszert alkalmazzuk. Ezen diagnosztikai algoritmus szerint a sclerosis multiplex diagnózisának felállításához a laesiok, ill. klinikai események térbeli-időbeli disszeminációját kell igazolni. Az eszközös vizsgálatok közül az elsőként választandó vizsgálóeljárás az MR. Koponya-MR során a demyelinisatios gócok jellegzetes eloszlásban, a kamrák körüli fehérállományban, juxtacorticalisan, a corpus callosumban mutatkoznak. Az SM-es gócok T2 képeken világos, jelintensiv laesio képében jelentkeznek. T1 képeken az axonlaesiot reprezentáló un. fekete lyukak láthatók, ugyancsak T1 képeken vizsgálják a kontrasztanyag halmozást, ami acut-subacut stádiumú laesiora utal. Kamraközeli gócok kimutatására alkalmasak a FLAIR képek. MR spektroszkópiával vizsgálható a demyelinisatio, ill. axonpusztulás mértéke. A visualis kiváltott válasz vizsgálat (VEP) a látópálya igen érzékeny vizsgáló módszere, neuritis retrobulbaris esetén érzékenyebb módszer az MR-nél. A liquor cerebrospinalis vizsgálata fontos, ha a klinikai kép nem egyértelmű, ha progressziv a kórlefolyás. Positiv, a diagnózist alátámasztó leletnek tekintendő az emelkedett IgG index vagy az oligoclonalis gammopathia (OGP) jelenléte. Tünettan. A betegség a központi idegrendszer összes pályarendszerét, elsősorban a
hosszú pályákat érinti. A n.opticus érintettség (neuritis retrobulbaris) igen gyakran első tünet, a sensoros pályák közül elsősorban a somatosensoros rendszer érintett. Motoros tünetek közül leggyakrabban paraparesis fordul elő, agytörzsi tünetek közül megemlítendő a gyakori internuclearis ophtalmoplegia. A cerebellaris tünetek változatosak, törzs-végtagataxia, tremor fordulnak elő. Az autonom tünetek közül a detrusor hyperreflexia, ill. a detrusor-spinchter dyssinergia dominál. Kóros fáradékonyság (fatigue), cognitiv functiocsökkenés, subcorticalis dementia, depresszio színezhetik a klinikai képet. Előfordulnak un. paroxismalis tünetek is (Lhermitte jel, trigeminus neuralgia, dystonia, hemiataxia, stb.), amelyek hirtelen kezdődnek, fél-egy percig tartanak, naponta többszázszor is ismétlődhetnek. A betegek állapota az un. EDSS (Expanded Disability Status Scale) skálával mérhető, ill. követhető.
Kezelés. A relapsusok kezelése nagy dózisú iv. adott steroiddal történik, fulminans,
súlyos esetekben plazmaferesis szóbajön. A tüneti kezelés során a spasticitás csökkentése baclofennel, tizanidinnel érhető el. Detrusor hyperreflexiában anticholinerg szereket adunk, detrusor-sphincter dyssinergiában emellett intermittáló önkatéterezés válhat szükségessé. A fatigue kezelése amantadinnal történik. A paroxismalis tüneteket carbamazepine, gabapentine adása mérsékelheti. A hosszútávú immunmoduláns kezelés során interferon beta-1a (Avonex, Rebif), interferon beta-1b (Betaferon, Extavia), glatiramere acetate (Copaxone) az elsőként választandó, öninjekciózás formájában adható szerek. A klinikai vizsgálatok alapján az interferon készítmények valamint a glatiramere acetate klinikai hatékonysága számottevően nem különbözik. Mindegyik szer adása a relapszáló-remittáló betegségfázisban indokolt, a relapsusrátát csökkentik. Ezen, első vonalbeli készítmények biztonságosak, az alkalmazásuk során eltelt két évtized alatt sem volt olyan mellékhatás tapasztalható, ami alkalmazásukat befolyásolná. A másodikként választandó készítmények közül a natalizumabbal (Tysabri) kapcsolatosan rendelkezünk a legtöbb tapasztalattal. Második szerként az interferonokra nem reagáló esetekben, ill. gyors progressziójú relapszáló-remittáló kórformákban elsőként is választható készítmény. Havonta egyszer infúzióban kapják a betegek. Igen jelentős mértékben csökkenti a relapsusrátát, ill. az MR aktivitást is. Mellékhatásként a betegek igen kis hányadában jelentkezhet progressziv multifocalis leucoencephalopathia (PML), JC virus seropositiv betegekben. A PML előfordulásának rizikója két évnél hosszabb kezelési időtartam után nő, s növeli a kockázatot, ha korábban immunszuppressziv kezelésben részesült a beteg. Lehetőség van a JC serostatus vizsgálatára a kezelés megkezdése előtt, s az ajánlás alapján a seronegativ betegeket fél évente javasolt ismételten szűrni, az esetleges serokonversio igazolására. A PML diagnosztikájában a klinikai tüneteken kívül az MR vizsgálatnak, ill. a liquor JC vizsgálatának van szerepe. Az elsőként törzskönyvezett per os készítmény a fingolimod (Gilenya), amely a lymphocyták nyirokcsomókból történő kiáramlását gátolja, ez a hatás az S1P1 receptoron keresztül érvényesül. A szer a relapszusok számát csökkenti, a rokkantság (dysability) fokát mérsékli. Mellékhatásként bradyarrhytmia, macula oedema, májenzim emelkedés jelentkezhet. A jelenleg érvényben lévő szabályozás (2013.január) szerint Magyarországon a készítmény egyedi méltányossági kérelem alapján igényelhető. A teriflunamid jelenleg az USA-ban elérhető per os készítmény, a pyrimidine szintézis gátlásán keresztül fejti ki hatását. Leggyakoribb mellékhatásai: nausea, diarrhea, hajhullás, májenzim emelkedés, ill. állatkísérletek alapján teratogén hatása lehet, alkalmazása során az anticoncepcio fontos. Ígéretes vizsgálatok folynak a szintén per os alkalmazható fumaráttal, ill. laquinimoddal is, remélhetőleg hamarosan ezen készítmények is bővítik az alkalmazható gyógyszerek listáját. Relapsusokkal járó progressziv SM kezelésében jön szóba a mitoxantron (Novantrone), amit három havonta infúzióban kell adni. Alkalmazhatóságát cardiotoxicitása korlátozhatja, rendszeres kardiológiai kontroll, ECHO vizsgálat szükséges. Jelenleg (2013.január) egyedi méltányossági kérelem alapján igényelhető. Fontos kérdés a hosszútávú immunmoduláns kezelés elkezdésének időpontja. A korai kezelés elkezdése mellett szól, hogy a mozgáskorlátozottság, a rokkantság (disability) mértékét meghatározó degenerativ folyamatok a betegség kezdetén, a gyulladással párhuzamosan megkezdődnek. A nagyszámú klinikai vizsgálat alapján úgy tűnik, hogy már az első klinikai esemény idején, a klinikailag izolált syndroma (CIS) jelentkezésekor elkülöníthető egy rosszabb prognózisú, magas rizikójú betegcsoport (klinikai tünetek, ill. MR eltérések alapján), akiknél az immunmoduláns kezelés elkezdése előnyt jelenthet. Ugyanakkor a klinikai tapasztalat alapján figyelembe kell venni azt a tényt is, hogy a betegek egy részénél igen enyhe, benignus formában zajlik a betegség, a kórlefolyás során néhány, az életminőséget nem rontó, rokkantságot nem okozó relapsussal - ezen betegek hosszútávú kezelésének indikálása megfelelő körültekintést igényel. A primer progressziv forma kezelésére jelenleg nincs lehetőség. Differenciáldiagnosztikai szempontból azon betegségek jönnek szóba, amelyek
kórlefolyása, ill. az MR felvételeken látható eltérések hasonlítanak SM-re: egyéb autoimmun kórképek (Sjögren, SLE, CIDP), vascularis betegségek, vasculitisek, tumor, funicularis myelosis, stb. Fontos megemlíteni a neuromyelitis optica-t (Devic betegség), amelynek minél korábbi felismerése, az SM-től eltérő kezelése megakadályozhatja a súlyos neurológiai tünetek (paraplegia, látásromlás) fennmaradását.
Speciális kérdések. Terhesség során a relapsusok gyakorisága csökken, a szülést
követő első hat hónap során azonban növekedhet a relapsus ráta. A terhesség előtt alkalmazott
immunmoduláns szerek visszaállítása javasolt ekkor. Miután az infekciók fokozhatják az
exacerbációk kialakulását, javasolt az influenza elleni vakcinálás.
Magyarországon a sclerosis mutiplexes betegek ellátása, gondozása az SM centrumokban
megoldott.
Irodalom:

1. McDonald WI és mtsai. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the Inetrnational Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol 2001;50:121-127. 2. Polman CH és mtsai. Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2005 Revisions to the “McDonald Criteria”. Ann Neurol 2005;58:840-846. 3. Multiple Sclerosis. Continuum 2004;10(6). 4. Vécsei L, Komoly S. Sclerosis multiplex. Therapia, 2003. 5. Csépány T, Illés Zs. Klinikai neuroimmunológia, Matyus-BENTEN, 2005;51-142. 6. Simó M, Barsi P, Arányi Zs: Predicitive role of evoked potential examinations in patients with clinically isolated optic neuritis in light of the revised McDonald criteria. Multiple Sclerosis 2008;14: 472-478 7. Pugliatti M és mtsai. The epidemiology of multiple sclerosis in Europe. Eur J Neurol 8. Tintore M. Rationale for early intervention with immunomodulatory treatments. J Neurol 9. Malucchi S és mtsai. Predictive markers to interferon therapy in patients with MS. 10. Kappos L és mtsai. Natalizumab treatment for multiple sclerosis: recommendations for patient selection and monitoring. Lancet Neurol 2007;6:431-441. 11. Perumal J, Khan O. Emerging disease-modifying therapies in multiple sclerosis. Curr Treat Options Neurol. 2012 Jun;14(3):256-63. 12. Fox EJ, Rhoades RW. New treatments and treatment goals for patients with relapsing- remitting multiple sclerosis. Curr Opin Neurol. 2012 Feb;25 Suppl:S11-9.

Source: http://kredit.wywgroup.hu/Images/Vizsgaanyagok/Neurologia/35.A_sclerosis_multiplex_-_dr._Sim%C3%B3_Magdolna.pdf