Dependncia qumica e transtornos do humor

TRANSTORNO BIPOLAR DO HUMOR E
DEPENDÊNCIA DE SUBSTÂNCIAS PSICOATIVAS
(1) Unidade de Pesquisa em Álcool e Drogas (UNIAD) – Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) (2) Programa de Doenças Afetivas (PRODAF) – Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) O transtorno bipolar e o uso indevido de substâncias psicoativas são doenças com alto potencial de limitação de autonomia, tornando-se ainda mais sérios quando associados. Este artigo apresenta as evidências científicas disponíveis acerca da epidemiologia, etiologia, evolução clínica, diagnóstico e tratamento farmacoterápico e psicossocial da comorbidade transtorno bipolar do humor e uso indevido de substâncias psicoativas. Abstract
The bipolar disorder and substance abuse are illness with highly autonomy limitation potential, becoming still more serious when associates. This article presents the available scientific evidences concerning the epidemiology, aetiology, clinical evolution, diagnosis and pharmacological and psicossocial approaches designed for the bipolar disorder and substance Revista de Psiquiatria Clínica 2005; 32(1): 78-88.
Introdução
O uso indevido de substâncias psicoativas pelo paciente bipolar é extremamente comum e mais freqüente do que o observado na população geral (Kessler, 2004). Tal associação é capaz de alterar a expressão, o curso e o prognóstico de ambas as patologias (Levin & Hennesy, 2004; Krishman, 2005), mesmo quando o consumo de álcool e/ou drogas é considerado de baixo risco ou moderado (Os et al., 2002; Shrier et al., 2003). A presença de outro transtorno psiquiátrico em dependentes químicos torna mais provável a procura desses por tratamento, fazendo com que as comorbidades sejam bastante recorrentes nos ambulatórios e enfermarias especializados (Grant, 1997; Hersh & Modesto-Lowe, 1998). Apesar da prevalência bem demonstrada, ainda há uma grande quantidade de lacunas, tais como a ausência parâmetros diagnósticos confiáveis e a falta de metas terapêuticas apropriadas, que colocam o psiquiatra em situações de dúvida e indecisão. O presente artigo apresenta as evidências científicas acerca da etiologia e da evolução clínica dessa comorbidade, seus critérios diagnósticos, bem como as estratégias farmacológicas e psicossociais disponíveis. Epidemiologia
Os transtornos relacionados ao consumo de substâncias psicoativas estão entre as patologias psiquiátricas mais comuns. Em um estudo realizado em três capitais brasileiras (Brasília, São Paulo e Porto Alegre) no início dos anos noventa, o uso indevido de álcool foi detectado em quase 10% da população, sendo que mais da metade desta estava desprovida de tratamento (Almeida-Filho et al., 1992). O I Levantamento Domiciliar sobre o Uso de Drogas no Brasil (2001) (Carlini et al., 2001) detectou que cerca de dois terços da população já consumiu álcool pelo menos uma vez na vida e outros 10% são dependentes da substância. Quanto ao uso de drogas ilícitas e prescritas, o uso na vida atingiu quase um quinto dos brasileiros. Entre estudantes do ensino fundamental e médio, o consumo na vida de álcool atinge 70% dos mesmos, enquanto o de outras substâncias, 25% O transtorno bipolar humor, acomete cerca de 1% da população geral brasileira (Almeida-Filho et al., 1992). Mesmo sendo pouco freqüente, seu impacto sobre a vida dos indivíduos e seus grupos de convívio se traduz em um sério problema de saúde pública. Além disso, o conceito da doença sofreu reformulações significativas nos últimos anos, ampliando o espectro da doença. Desse modo, estudos mais recentes apontam para índices de prevalência até cinco vezes maiores, se comparados aos atuais (Akiskal, 1996). A partir desses novos critérios, cerca da metade dos indivíduos com diagnóstico para depressão unipolar poderiam ser considerados portadores de transtorno bipolar tipo II (Perugi & Akiskal, 2002). Isso significa que essa categoria de transtorno bipolar pode ser mais prevalente que a depressão maior, requerendo atenção redobrada por parte dos profissionais e órgãos de saúde (Angst, 2004). O transtorno bipolar é a patologia do eixo I mais associada ao uso indevido de substâncias psicoativas. Os índices de comorbidade com o uso indevido de álcool atingem 60 - 85% desta população ao longo da vida (Regier et al., 1990; Veta et al., 2001), enquanto o consumo de outras substâncias psicoativas (excluído o tabaco), de 20 – 45% (Strakowski e DelBello 2000; Krishnan, 2005). O uso de indevido de álcool e drogas parece ser mais prevalente no sexo masculino, apesar de não haver diferença com as mulheres no que concerne ao uso de algumas substâncias, como a cocaína (Cassidy, 2001). Além disso, o consumo feminino de substâncias psicoativas chega a ser de quatro a sete vezes mais intenso do que a média geral para o mesmo sexo (Hendrick et al., 2000). Já entre os pacientes com problemas relacionados ao uso de álcool e drogas, um quarto apresenta algum transtorno do humor associado (Hasin e Nunes, 1998). Nos serviços especializados, a prevalência de dependentes químicos com depressão associada pode atingir 50% e com transtorno bipolar, de 20 a 30% (Grant, 1997; Hersh e Modesto-Lowe, 1998). Esses achados foram corroborados no Brasil por Cividanes (2001), que encontrou uma porcentagem de 22,4% de transtornos relacionados ao consumo de álcool entre 85 pacientes internados em dois hospitais psiquiátricos e um serviço ambulatorial. Por outro lado, Menezes & Ratto (2004) observaram psicóticos (incluindo o transtorno bipolar do humor) em diversos ambientes de tratamento em São Paulo e encontraram uma baixa porcentagem de uso nocivo (4,2%) e dependência (3,1%) de álcool. Quanto ao uso indevido de outras drogas, 8,3% dos participantes referiram algum consumo nos últimos 12 meses, sendo a maconha (5,2%), os benzodiazepínicos (4,1%) e a cocaína (2,6%), Antecedentes familiares de uso indevido de álcool e drogas são muito comuns nos pacientes acometidos pela comorbidade em questão (Nolen et al., 2004). A prevalência é ainda maior quando, além do transtorno bipolar e do uso de substâncias psicoativas, um transtorno de conduta é Hipóteses etiológicas
A razão para os altos índices de uso indevido de substâncias em indivíduos com transtorno bipolar do humor é desconhecida. Atualmente, reconhece-se que as relações etiológicas entre o consumo de álcool e drogas e os transtornos afetivos são complexas, heterogêneas, bidirecionais e variáveis ao longo do tempo. Algumas hipóteses já foram aventadas (quadro 1). Apesar de observadas em
algumas situações, nenhuma destas é aplicável a todos os casos, podendo também aparecer associadas em sinergismo (Brady 1999; McQueen e Young, 2001). Quadro 1: hipóteses etiológicas para a ocorrência de comorbidades entre o consumo de substâncias químicas e os
Sintomas do humor predispõem o uso de substâncias (hipótese da automedicação) O uso de substâncias químicas leva à comorbidade (hipótese da toxicidade) As repercussões sócio-econômicas do uso levam à comorbidade Ambos os transtornos tem uma causa comum (exemplo: t. p. anti-social) Sintomas depressivos podem predispor o uso de substâncias químicas (hipótese da automedicação). Podem também resultar de dificuldades sócio-econômicas (desemprego, separações afetivas,.) decorrentes de um consumo mal adaptado (hipótese sócio-econômica) ou serem decorrentes de alterações neuroquímicas (transitórias ou persistentes) produzidas pelo uso crônico ou pela síndrome de abstinência (hipótese neurotóxica). Por fim, é possível que sejam patologias independentes ocorrendo coincidentemente num mesmo indivíduo (hipótese genética) (Merikangas e Stevens, 1998; Strakowski e DelBello 2000). Evolução clínica
Algumas evidências apontam que o transtorno bipolar geralmente antecede o uso indevido de substâncias (Kupka et al., 2001; Kessler, 2004). Ainda assim o uso de álcool e drogas pode contribuir para o surgimento da primeira crise (depressão ou mania) em certos grupos de pacientes, habitualmente em idade mais precoce do que a observada em pacientes bipolares não-usuários (Strakowski et al., 1996; Levin & Hennesy, 2004). Apesar de tais achados ainda serem escassos e carecem de melhor entendimento (Krishman, 2005), o transtorno bipolar é considerado fator de risco para o uso indevido de substâncias (Biederman et al., 1997) e o último, um agente complicador e sinal de prognóstico reservado, tanto para a evolução do transtorno bipolar, quanto para a resposta ao tratamento instituído para o mesmo (Drake et al., 2004; Kessler, 2004). O risco para o desenvolvimento dessa comorbidade é ainda maior quando o transtorno bipolar se inicia precocemente (Tohen et al, 1998) ou vem acompanhado ou precedido por transtornos de conduta (Levin & Hennesy, 2004) e impulsividade (Swann et al., 2004). Carlson et al. (1998) examinaram dados do Epidemiological Catchment Area (ECA) para determinar a ocorrência de transtorno bipolar, transtornos de conduta e abuso de substância em 132 indivíduos que preenchiam os critérios para o transtorno bipolar. Eles detectaram que aqueles com transtorno de conduta na infância tinham maior probabilidade de desenvolvimento do uso indevido de substâncias se comparados aos bipolares sem problemas de comportamento durante a infância. Há ainda, a possibilidade de os transtornos de conduta e comportamentos disruptivos infantis serem, na realidade, sintomas de mania na infância, uma categoria nosológica que recebeu pouca atenção dos profissionais até recentemente, reforçando o elo causal entre o transtorno bipolar e o uso indevido de substâncias psicoativas na idade adulta (Levin & Hennesy, 2004). Se a relação de causalidade é ainda entremeada por inúmeras lacunas e incertezas, o papel do consumo de substâncias como fator de piora na evolução do transtorno bipolar do humor é bem estabelecido e consensual (Rush, 2003). Nolen et al. (2004) acompanharam por um ano, 258 pacientes bipolares e observaram que a gravidade dos sintomas observados estavam diretamente relacionados ao consumo de substâncias pelos pacientes, antecedentes de dependência de álcool e drogas pelos pais e baixo nível ocupacional. Segundo Krishnan (2005), as complicações do consumo de substâncias sobre o transtorno bipolar incluem maior incidência de episódios mistos e ciclagem rápida, aumento do tempo de remissão das crises, maior incidência de complicações clínicas e aumento dos índices de tentativa de suicídio e suicídio entre estes indivíduos. Outros achados, apontam para uma estreita relação entre o consumo de álcool e drogas e o aumento da intensidade dos sintomas de depressão e mania, do fracasso na resposta às abordagens terapêuticas (medicamentosas e psicossociais) e do número e duração das internações (Salloum et al., 2002; Drake et al. 2004; Levin & Hennesy, 2004). Álcool
O uso indevido de álcool é a comorbidade mais associada ao transtorno bipolar do humor (Vieta et al., 2001), sendo essa condição até cinco vezes mais prevalente entre os pacientes bipolares do que na população geral (Kessler, 2004). O consumo de álcool entre pacientes bipolares aumenta o risco de crises (especialmente a depressão), de internações e tentativas de suicídio (Cividanes, 2001). Salloum et al. (2002) conduziram um estudo com 256 pacientes em mania internados para tratamento. Os pacientes que também possuíam diagnóstico para uso nocivo/dependência de álcool apresentaram mais sintomas de mania, maior labilidade do humor, impulsividade e episódios violência do que aqueles sem uso atual de álcool. Slama et al. (2004) estudaram 307 pacientes bipolares em tratamento ambulatorial e constataram que a presença de uso indevido de álcool aumentou o risco de suicídio da amostra. Cocaína
O consumo de cocaína chega a acometer 1/3 dos pacientes bipolares, aumentando ainda mais quando o transtorno bipolar está associado a um transtorno de ansiedade (pânico, fobia, TOC) (Golberg et al., 1999). A cocaína é utilizada mais comumente para manter ou potencializar o quadro de mania do que como ‘automedicação’ dos sintomas depressivos (Crawford et al., 2003). A adesão é o principal problema dos usuários de cocaína (Golberg et al., 1999; Crawford et al., 2003). Além disso, a associação entre o uso de cocaína e a ocorrência de problemas legais e transtornos de personalidade (Havassy & Arns, 1996) e a presença de uso concomitante de álcool e crack (Gossop et al., 2003) comprometem, per se, a evolução do curso da doença e do tratamento, representando mais Maconha
Os efeitos deletérios da maconha estão relacionados à dose utilizada, à precocidade do início do consumo, às características de personalidade do usuário e à vulnerabilidade do mesmo para complicações psiquiátricas (Os et al., 2002; Henquet et al., 2005). A relação entre o consumo de maconha e o desenvolvimento de depressão maior foi documentada por alguns estudos. Bovasso (2001) entrevistou, 15 anos depois, 1920 indivíduos que haviam participado, em 1980, do Epidemiological Catchment Area (ECA), na cidade de Baltimore. Entre os usuários de maconha sem diagnóstico inicial de depressão maior, o risco de aparecimento de sintomas depressivos entre as entrevistas foi quatro vezes maior, quando comparado ao grupo de não-usuários e sem transtorno psiquiátrico. Lynskey et al. (2004) acompanharam 277 pares de gêmeos, sendo apenas um deles dependente de maconha e 311 pares de gêmeos, tendo apenas um deles iniciado o consumo antes dos 17 anos. Apenas entre os gêmeos dizigóticos, a dependência de maconha aumentou o risco de depressão maior. O risco de tentativa de suicídio foi três vezes maior entre os dependentes, sejam esses mono ou dizigóticos. O início precoce do consumo esteve associado ao risco de suicídio para ambos os tipos de gêmeos, mas não ao desenvolvimento de depressão. Tais achados sugerem que essa comorbidade possui componentes genéticos e ambientais. No entanto, a relação entre o uso de maconha e o transtorno bipolar é menos conhecida. O consumo de maconha aumenta o risco, a intensidade e o tempo de duração de uma crise, geralmente polarizada para a mania (Strakowski et al., 2000). Rottanburg et al. (1982) observaram que um grupo de pacientes psicóticos com testes de urina positivos para maconha possuía crises marcadamente hipomaníacas, agitação psicomotora mais intensa, maior desorganização e duração mais prolongada da crise após o início do tratamento, se comparados com pacientes psicóticos livres da substância. Goldberg et al. (1999) observaram que o consumo de maconha ou álcool em um grupo de pacientes bipolares internados aumentou o tempo de remissão do quadro, em comparação com bipolares não-usuários de substâncias psicoativas ou usuários de cocaína. Critérios diagnósticos
O diagnóstico da comorbidade começa pela identificação da presença simultânea do transtorno bipolar do humor e transtornos relacionados ao consumo de substâncias psicoativas a partir dos critérios da Classificação de Transtornos Mentais e de Comportamento da CID-10 / OMS ou do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-IV / APA) (quadro 2). Os critérios
diagnósticos para ambas são objetivos e de fácil detecção pelo profissional capacitado. A dificuldade diagnóstica, no entanto, está na atribuição causal acerca do quadro afetivo observado. A décima edição da Classificação Internacional das Doenças, CID-10, (OMS, 1993) não orienta os profissionais da saúde para essa questão, limitando-se a descrever os transtornos orgânicos do humor e os transtornos do humor propriamente ditos. Já o DSM-IV (APA, 1993) propõe algumas diretrizes para a identificação da natureza primária ou secundária dos transtornos mentais induzidos por substâncias (quadro 3).
Quadro 2: Critérios do CID-10 e DSM-IV para dependência de substâncias
Um diagnóstico definitivo de dependência deve usualmente ser feito Um padrão mal-adaptativo de uso de substância, levando a prejuízo somente se três ou mais dos seguintes requisitos tenham sido clinicamente significativo, manifestado por três (ou mais) dos experenciados ou exibidos em algum momento do ano anterior: seguintes critérios, ocorrendo a qualquer momento no mesmo um forte desejo ou senso de compulsão para consumir a tolerância, definida por qualquer um dos seguintes aspectos: dificuldades em controlar o comportamento de consumir a uma necessidade de quantidades progressivamente substância em termos de seu início, término e níveis de maiores da substância para adquirir a intoxicação ou a um estado de abstinência fisiológico quando o uso da acentuada redução do efeito com o uso continuado da substância cessou ou foi reduzido, como evidenciado por: síndrome de abstinência para a substância ou o uso da (2) abstinência, manifestada por qualquer dos seguintes aspectos:
mesma substância (ou de uma intimamente relacionada) com síndrome de abstinência característica para a substância a intenção de aliviar ou evitar sintomas de abstinência; a mesma substância (ou uma substância estreitamente evidência de tolerância, de tal forma que doses crescentes da relacionada) é consumida para aliviar ou evitar sintomas substância psicoativa são requeridas para alcançar efeitos originalmente produzidos por doses mais baixas; a substância é freqüentemente consumida em maiores abandono progressivo de prazeres e interesses alternativos quantidade ou por um período mais longo do que o pretendido em favor do uso da substância psicoativa, aumento da (4) existe um desejo persistente ou esforços mal-sucedidos no
quantidade de tempo necessária para se recuperar de seus sentido de reduzir ou controlar o uso da substância muito tempo é gasto em atividades necessárias para a persistência no uso da substância, a despeito de evidência obtenção da substância, na utilização da substância ou na clara de conseqüências manifestamente nocivas (deve-se fazer esforços claros para determinar se o usuário estava importantes atividades sociais, ocupacionais ou recreativas realmente consciente da natureza e extensão do dano. são abandonadas ou reduzidas em virtude do uso da o uso da substância continua, apesar da consciência de ter um problema físico ou psicológico persistente ou recorrente que tende a ser causado ou exacerbado pela substância Um roteiro para a investigação de algumas hipóteses (Crome, 1999) pode ser útil para determinar a relação de causalidade entre as patologias observadas: 1. O consumo de substâncias (ainda que uma única vez) desencadeou o transtorno bipolar do humor. 2. A falta do consumo (síndrome de abstinência) causou ou exacerbou o transtorno bipolar do humor. 3. O transtorno bipolar do humor levou o indivíduo ao uso indevido de substâncias. 4. O transtorno bipolar do humor levou ao uso indevido de substâncias, que por sua vez repercutiu negativamente na evolução do primeiro. Apesar de úteis na prática clínica diária, tais diretrizes estão longe da operacionalidade total. Conforme discutidas anteriormente, as relações de causa e efeito entre o transtorno bipolar e o uso indevido de substâncias ainda não estão totalmente esclarecidas e podem não ser as mesmas para todos os pacientes. Além disso, os sintomas relacionados à dependência de substâncias psicoativas e ao transtorno bipolar freqüentemente se sobrepõem (Brady et al., 1999). Quadro 3: Diretrizes diagnósticas do DSM-IV (APA,1993) para a atribuição de um transtorno mental induzido por
sinais de transtorno mental induzido por substância
início durante a intoxicação ou abstinência, com melhora após a resolução dessas. presença de características atípicas do transtorno mental (p.e. primeiro episódio de mania após os 45 anos). sinais de transtorno mental não-induzido por substância
persistência dos sintomas a despeito da resolução do quadro de intoxicação ou abstinência por mais de 4 sintomas surpreendentes em número e/ou intensidade em comparação aos observados nas síndromes de episódios anteriores do transtorno mental livre do uso de substâncias. sinais de transtornos mentais mimetizados por substância
sinais e sintomas ligados às características fisiológicas e comportamentais da intoxicação ou da abstinência da substância, após a utilização de uma dose compatível ao quadro observado. Todas as substâncias psicoativas, especialmente os benzodiazepínicos, possuem síndromes de abstinência protraídas, cursando com sintomas depressivos que excedem o período estabelecido pelo DSM-IV (Juergens & Cowley, 2003). Requerem, por isso, um julgamento clínico apurado no diagnóstico diferencial (Ashton, 1991). As substâncias químicas, per se, são capazes de induzir ou piorar síndromes depressivas ou maniformes, que remitem ou melhoram apenas com a abstinência, muitas vezes não requerendo tratamento medicamentoso posterior (Brunette et al., 2003; Crawford et al., 2003; Rush, 2003). Períodos de abstinência de substâncias como álcool, hipnóticos, opiáceos e estimulantes, podem ser marcados por sintomas depressivos, tais como disforia, lentificação e alteração do sono, do apetite e da concentração (Brunette et al., 2003; Rush, 2003; Khrishnan, 2005). Ao contrário dos sintomas depressivos, os quadros maniformes são induzidos principalmente pelo uso de estimulantes e alucinógenos (Robbins et al., 1982; Halpern, 2003) . Por fim, a combinação de agentes depressores e estimulantes em usuários pesados pode tornar ainda mais difícil a diferenciação entre os transtornos afetivos induzidos e não-induzidos por substâncias (Strakowski et al., 2000; Strakowski e DelBello, 2000; Crawford et al., 2003). Por outro lado, sintomas leves de mania, especialmente entre os cicladores rápidos e bipolares tipo II, são freqüentemente diagnosticados como sinais de recaída e fracasso dos pacientes em alcançar a abstinência ou como componentes da síndrome de abstinência da substância que utilizavam. Sherwood et al. (2001) chamam a atenção para os altos índices de sintomas hipomaníacos entre pacientes de serviços ambulatoriais estadunidenses, ressaltando que esses, quando não diagnosticados, estão diretamente relacionados à baixa adesão e refratariedade ao tratamento instituído. Vieta et al. (2000) observou que o transtorno bipolar tipo II é menos diagnosticado do que deveria, em decorrência da semelhança entre as sintomatologias desse e de suas principais comorbidades, entre elas o uso indevido de substâncias psicoativas. Por fim, o transtorno bipolar do humor pode estar associado a outras patologias psiquiátricas, tais como o déficit de atenção e hiperatividade e transtorno de personalidade boderline, ambos intimamente associados ao consumo de substâncias psicoativas (Chopra et al., 2003). Desse modo, a avaliação diagnóstica do psiquiatra deve ser cuidadosa, requerendo na maior parte dos casos, algumas sessões com o paciente, familiares e grupos de convívio até a construção de um diagnóstico responsivo às estratégias de tratamento farmacológicas e psicossocias propostas. Tratamento
O indivíduo com transtorno bipolar do humor e uso indevido de substâncias psicoativas requer acompanhamento multidisciplinar especializado, de longa duração, preferencialmente em ambiente ambulatorial e supervisionado por uma única equipe profissional (NIDA, 2001; Department of Health, 2002). Ainda que o tratamento apresente melhores resultados quando o transtorno bipolar e a dependência de substâncias psicoativas aparecem em suas formas puras, a abordagem dessa comorbidade pode ser bem-sucedida. Drake et al. (2004) acompanharam por três anos o tratamento multidisciplinar de 51 pacientes com história de transtorno bipolar há mais de dez anos e dependência de substâncias psicoativas. Ao final do seguimento, observaram que a maioria estava abstinente e vivendo de maneira autônoma, com trabalho, contatos sociais com não- usuários de álcool e drogas e satisfeitos com sua qualidade de vida. No entanto, houve pouca ou nenhuma melhora dos sintomas psiquiátricos que os autores consideraram “crônicos” e A primeira meta terapêutica deve ser a remissão dos sintomas afetivos agudos e obtenção de uma abstinência estável (McElroy, 2004). Isso aumenta a adesão ao tratamento e melhora o prognóstico de ambas as patologias (Department of Health, 2002). A gravidade da comorbidade não é per se um preditor de fracasso, mas o profissional deve possuir a sua dimensão exata (figura 1), para que
possa escolher a estratégia medicamentosa e o ambiente de tratamento mais adequados (Department of Health, 2002; Crawford et al., 2003). GRAVIDADE DO USO INDEVIDO
Dependente de álcool e bipolar (fase
Paciente em episódio de mania
de eutimia) que experimenta aumento
bebendo diariamente grandes
da ansiedade.
quantidades de álcool.
GRAVIDADE DO TRANSTORNO
Paciente bipolar, eutímico,
Paciente
em mania, não
ultimamente consumindo apresenta aumento do consumo de
quantidades moderadas de álcool
álcool na vigência da crise.
durante os fins-de-semana.
Figura 1: Aspectos relacionados à interação da gravidade do consumo de álcool e drogas em pacientes com
transtorno bipolar do humor, com exemplos de quadros possíveis em cada condição. Farmacoterapia
Há pouco conhecimento acerca de estratégias medicamentosas específicas para esta população. Segundo Kosten & Kosten (2004), a medicação ideal para o tratamento da comorbidade transtorno bipolar do humor e uso indevido de substâncias psicoativas deveria possuir as seguintes características: [1] remitir completamente as polarizações de humor (mania e depressão); [2]
aliviar os sintomas de abstinência e fissura; [3] prevenir de recaídas; [4] baixo potencial de
abuso/dependência; [5] via de administração e posologia de fácil manejo; [6] alta tolerabilidade pelo
paciente. Os fármacos que melhor se aproximam destes critérios serão apresentados a seguir. Estabilizadores do humor
Em pacientes com transtorno bipolar do humor e dependência de substâncias psicoativas, a utilização de qualquer tipo de estabilizador do humor contribui para a redução e melhora do padrão de consumo entre estes pacientes (Brown et al., 2001). O lítio, mesmo considerado a melhor opção
terapêutica para o transtorno bipolar em sua forma pura (Macritchie et al., 2001), é significativamente menos eficaz entre bipolares com dependência de álcool e drogas (Kleindienst & Greil, 2003). Estudos preliminares, em sua maioria abertos e não-controlados, têm sugerido o valproato e o
divalproato de sódio como alternativas eficazes ao lítio, pois além de sua ação estabilizadora do
humor, ambos têm se mostrado capazes de diminuir a impulsividade, os comportamentos explosivos e a fissura em usuários de álcool e cocaína (Kosten & Kosten, 2004). Em um recente ensaio clínico, Salloum et al. (2005) acompanharam 59 pacientes bipolares I e dependentes de álcool, randomizados em dois grupos. O grupo de pacientes tratado com lítio e divalproato reduziu significativamente seu padrão de consumo de álcool, se comparado ao grupo-placedo. O impacto sobre os sintomas afetivos foi semelhante para ambos os grupos. Parece haver uma relação entre a dose e a eficácia do divalproato sobre o uso indevido de drogas: Halikas et al. (2001), em um estudo aberto com usuários de cocaína tomando divalproato, encontraram menos testes de urina positivos para a substância entre aqueles com níveis séricos do medicamento acima de 50 Outra alternativa com potencial terapêutico é o topiramato: este estabilizador de ação gabaérgica
tem se mostrado eficaz na redução do craving e recaídas entre usuários de álcool (Kenna et al., 2004) e cocaína (Kampman et al., 2004; Sofuoglu & Kosten, 2005). Por fim, a lamotrigina (Brown et al., 2003) e a
gabapentina (Sokolski et al., 1999) se mostraram eficazes na melhora dos sintomas depressivos e
maniformes, do craving e da recaída em estudos abertos e não controlados com usuários de cocaína. Não foram encontrados na literatura médica, estudos acerca da eficácia do topiramato, da gabapentina e da lamotrigina em pacientes bipolares e usuários de substâncias psicoativas, tampouco estudos controlados e com maior índice amostral. Antipsicóticos
Os antipsicóticos atípicos, especialmente entre pacientes bipolares tipo II e usuários de álcool e
drogas, têm se mostrado eficazes como coadjuvantes dos estabilizadores do humor, tanto na remissão das crises de mania, quanto no manejo da ansiedade (Albanese e Pies, 2004). Algumas questões acerca dessa classe medicamentosa ainda precisam de mais esclarecimentos, a fim de proporcionar mais segurança e precisão às estratégias farmacoterápicas dos especialistas. Por exemplo, alguns estudos aventam que a prescrição de neurolépticos poderia funcionar como um ‘gatilho’ para o consumo de cocaína entre pacientes em mania que a utilizam para potencilizar esse estado. Tal hipótese é corroborada por experimentos que demonstram aumento do consumo de estimulantes em animais tratados com neurolépticos típicos. Apesar deste fenômeno ser menos recorrente entre os neurolépticos atípicos, há necessidade de mais estudos para elucidar Antidepressivos
O potencial terapêutico dos antidepressivos no tratamento da comorbidade depressão maior e uso indevido de álcool e drogas tem se mostrado bastante desanimador. Nunes & Levin (2004) realizaram uma meta-análise de artigos da literatura acerca do tema. Apenas artigos longitudinais, duplo-cegos e controlados foram incluídos. Os autores concluíram que os antidepressivos trazem apenas “benefícios modestos” para esses pacientes. Desse modo, nunca podem ser a única, tampouco a principal abordagem instituída, devendo sempre estar associada a estratégias (farmacológicas e/ou psicossociais) direcionadas ao uso indevido de substâncias. Pettinati (2004) chegou a resultados semelhantes ao revisar a literatura acerca do uso de antidepressivos em dependentes de álcool com depressão maior. Apesar de contribuir para a remissão dos sintomas depressivos nesses indivíduos, tal melhora não teve impacto positivo sobre seu padrão de As evidências acerca do papel dos antidepressivos no tratamento da comorbidade em questão são escassas e carentes de mais embasamento científico. No entanto, parecem seguir a mesma tendência observada com a comorbidade depressão maior: são ineficazes quando desacompanhados de outros tratamentos (Salloum & Thase, 2000). Estudos abertos com inibidores
seletivos da recaptação de serotonina são os mais recorrentes. Entre estes, a fluoxetina
encontra melhor aceitação, devido a sua segurança, ação farmacológica sobre a impulsividade e baixa interação medicamentosa com substâncias psicoativas (Kosten & Kosten, 2004). Um estudo- piloto, com 13 usuários de cocaína deprimidos utilizando venlafaxina, demonstrou que a mesma
foi capaz de remitir os sintomas depressivos e reduzir o consumo de cocaína na maioria dos participantes (McDowell et al., 2000). Um estudo maior e com grupo-controle está sendo realizado no Benzodizepínicos
Os benzodiazepínicos são prescritos com bastante freqüência (e eficácia comprovada) para os pacientes com transtornos do humor (Licht, 1998). O mesmo não pode ser comprovado quando o transtorno bipolar vem associado ao uso indevido de substâncias psicoativas: nesses casos, além de não ser eficaz no manejo dos sintomas de depressão, mania e ansiedade, aumentam consideravelmente o risco de dependência ao medicamento (Brunette et al., 2003). Desse modo, essa classe de substâncias deve ser utilizada com bastante reserva (ou mesmo evitada) para esta população (Roache et al., 1995; Johnson et al., 1998). Abordagens voltadas para a abstinência de substâncias psicoativas
Qualquer abordagem famacoterápica para o tratamento da depressão ou mania perde eficácia frente ao uso de drogas (Nunes e Levin, 2004). Desse modo, não se pode pensar no tratamento do transtorno bipolar do humor em usuários de substâncias psicoativas sem estruturar abordagens e atuar diretamente sobre o consumo de álcool e outras substâncias psicoativas. A abstinência continua a ser o melhor parâmetro para a execução de uma boa avaliação clínica e planejamento terapêutico do transtorno bipolar do humor (Brown et al., 2001; Nunes e Levin, 2004). As abordagens motivacionais e cognitivo-comportamentais têm se mostrado as mais promissoras (Department of Health, 2002; Carroll, 2004). Diversos programas específicos de tratamento têm aumentado a adesão ao tratamento, reduzido recaídas, remitido sintomas afetivos e melhorado a reinserção social entre os indivíduos bipolares com problemas relacionados ao consumo de álcool e drogas Programas de tratamento estruturados
O tratamento das comorbidades deve ser planejado e estruturado longitudinalmente, com a participação do paciente e seus familiares. O Department of Health (2002) propõe um modelo de atenção multidisclipinar dividido em quatro etapas: engajamento, motivação para a mudança, tratamento ativo e prevenção da recaída com treinamento de habilidades sociais. Inicialmente, deve-se buscar o engajamento de todos para o tratamento, por meio de abordagens não-
confrontativas e empáticas. Nesse período, a observação e manejo de necessidades prementes, tais como complicações clínicas, resolução conflitos interpessoais, melhora da qualidade de vida podem ser mais importantes do que a abstinência imediata. A partir do estabelecimento de um bom vínculo terapêutico, a motivação para a mudança deve
ser trabalhada, visando a um estilo de vida livre de sustâncias e mais compatível com a eutimia. Cabe nesse momento, desenvolver atividades psico-educativas com o paciente sobre o consumo de substâncias e suas repercussões na sua saúde física e mental, apresentar dados objetivos acerca da evolução do seu estado (exames do perfil hepático, testes neuropsicológicos, .), promover um balanço dos prós e contras da abstinência e da permanência do uso, avaliar as barreiras e ameaças ao tratamento, levantar os problemas passados relacionados ao consumo de drogas e ao transtorno bipolar do humor e escolher a estratégia farmacoterápica mais adequada. Superadas as etapas anteriores, começa o tratamento ativo. Ele deve ser implementado de
maneira integrada, a partir de abordagens motivacionais e cognitivas, aconselhamento individual e em grupo, preocupação com o suporte social. O período de tratamento é de longa duração. A quarta etapa complementa a terceira e consiste na instituição de técnicas de prevenção da
recaída e habilidades sociais, a partir da identificação fatores de risco de recaída e das
Conclusão
Há uma série de lacunas acerca do entendimento etiológico do transtorno bipolar do humor associado ao uso indevido de substâncias psicoativas. Por outro lado, há uma grande variedade de estratégias medicamentosas e psicossociais em desenvolvimento, que ainda necessitam de estudos mais elaborados e por tempo mais prolongado. Entre as pesquisas farmacoterápicas em curso, merecem atenção especial aquelas acerca dos novos estabilizadores do humor, cujo potencial terapêutico parece contribuir tanto para a remissão dos sintomas afetivos, quanto para a melhora dos padrões de abstinência. A criação de programas estruturados de atenção, com participação da família e supervisionado por equipe multidisciplinar parece ser o caminho mais Referências bibliográficas
Akiskal HS. The prevalente clinical spectrum of bipolar disorders: beyond DSM – IV. J Clin Psychopharmacol 16 Albanese MJ & Pies R. The bipolar patient with comorbid substance use disorder: recognition and management. CNS Almeida Filho N, Mari JJ, Coutinho E, França JF, Fernandes JG, Andreoli SB & Busnello EA. Estudo multicêntrico de morbidade psiquiátrica em áreas urbanas brasileiras (Brasília, São Paulo, Porto Alegre). Rev ABP-APAL 14: 93-104, American Psychiatric Association (APA). Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais DSM-IV. Artmed, Ashton H. Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines. J Subst Abuse Treat. 1991;8(1-2):19-28. Angst J. Bipolar disorder - a seriously underestimated health burden [editorial]. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci Angst J, Gerber-Werder R, Zuberbühler HU & Gamma A. Is bipolar I disorder heterogeneous? Eur Arch Psychiatry Biederman J, Wilens T, Mick E, Faraone S, Weber W, Curtis S. Is ADHD a risk for psychoactive substance use disorder? Findings from a four year follow-up study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36:21–29. Biederman J, Faraone S, Wozniak J, Monuteaux MC. Parsing the Association between Bipolar, Conduct, and Substance Use Disorders: A Familial Risk Analysis. Biol Psychiatry 2000; 48: 1037-44. Bovasso GB. Cannabis abuse as a risk factor for depressive symptoms. Am J Psychiatry 2001; 158: 2036-7. Brady KT & Sonne SC. The relationship between substance abuse and bipolar disorder. Psychiatr Clin N Am 22(3): Brown ES, Suppes T, Adinoff B & Thomas NR. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnosis? Bipolar Brown ES, Nejtek VA, Perantie DC, Orsulak PJ, Bobadilla L. Lamotrigine in patients with bipolar disorder and cocaine dependence, J Clin Psychiatry 2003; 64: 197–201. Brunette MF, Noordsy DL, Xie H & Drake RE. Benzodiazepine use and abuse among patients with severe mental illness and co-occurring substance use disorders. Psychiatr Serv 54:1395–1401, 2003. Carlson GA, Bromet, EJ, Jandorf L. Conduct disorder and mania: What does it mean in adults. J Affect Disord 48: 199– Carlini EA, Galduróz JCF, Noto AR & Nappo SA. I Levantamento domiciliar sobre o uso de drogas psicotrópicas no Carroll KM. Behavioral therapies for co-occurring substance use and mood disorders. Biol Psychiatry 2004; 56(10): Cassidy F, Ahearn AP, Carroll JB. Substance abuse in bipolar disorder. Bipolar Disord 2001; 3: 181-8. Sasson Y, Chopra M, Harrari E, Amitai K, Zohar J. Bipolar comorbidity: from diagnostic dilemmas to therapeutic challenge. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6(2): 139-44. Cividanes GC. Alcoolismo e transtorno bipolar do humor: um estudo de comorbidade. Tese apresentada à Universidade de São Paulo – Escola Paulista de Medicina, para a obtenção do Título de Mestre em Psiquiatria. São Crawford V, Crome IB & Clancy C. Co-existing Problems of Mental Health and Substance Misuse (Dual Diagnosis): a literature review. Drugs Education Prev Policy 10 (suppl): S10-74, 2003. Crome IB. Substance misuse and psychiatric comorbidity: towards improved service provision. Drugs: education, prevention and policy 1999; 6: 151–74. Department of Health – UK. Mental Health Policy Implementation Guide – Dual Diagnosis Good Practice Guide. Department of Health, London, 2002. Drake RE, Xiea H, McHugo GJ, Shumway M. Three-year outcomes of long-term patients with co-occurring bipolar and substance use disorders. Biol Psychiatry. 2004; 56(10):749-56. Faedda GL, Baldessarini RJ, Glovinsky IP, Austin NB. Pediatric bipolar disorder: phenomenology and course of illness. Feinman JA & Dunner DL. The effect of alcohol and substance abuse on the course of bipolar affective disorder. J Affective Disord 37: 43-9, 1996. Galduróz JCF, Noto AR & Carlini EA. V Levantamento sobre o uso de drogas entre estudantes do ensino fundamental e médio de todas as capitais brasileiras. CEBRID, São Paulo, 2004. Goldberg JF, Garno JL & Leon AC, Portera L. A history of substance abuse complicates remission from acute mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 60, 733–40, 1999. Gossop M, Marsden J, Stewart D, Kidd T. The National Treatment Outcome Research Study (NTORS): 4-5 year follow-up results. Addiction. 2003; 98(3):291-303. Grant BF. The influence of comorbid major depression and substance use disorders on alcohol and drug treatment: results of a national survey. In: National Institute on Drug Abuse (NIDA). Treatment of drug-dependent individuals with comorbid mental disorders. NIH, Rockville, 1997. Halikas JA, Halikas BA, Center VL, Pearson GA. A pilot, open clinical study of depakote in the treatment of cocaine abuse. Hum Psychopharmacol 2001; 16: 257-64. Halpern JH. Hallucinogens: an update. Cur Psychiatr Rep 2003; 5: 347-54. Hasin DS & Nunes EV. Comorbidity of alcohol, drug and psychiatric disorders – epidemiology. In: Kranzler HR & Rounsaville BJ (eds.). Dual diagnosis and treatment – substance abuse and comorbid medical and psychiatric disorders. Marcel Dekker, New York, 1998. Havassy BE, Arns PG. Relationship of cocaine and other substance dependence to well-being of high-risk psychiatric patients. Psychiatr Serv. 1998; 49(7): 935-40. Hendrick V, Altshuler LL, Gitlin MJ, Delrahim S, Hammen C. Gender and bipolar illness. J Clin Psychiatry 2000; 61: Henquet C, Krabbendam L, Spauwen J, Kaplan C, Lieb R, Wittchen HU, van Os J. Prospective cohort study of cannabis use, predisposition for psychosis, and psychotic symptoms in young people. BMJ. 2005; 330(7481):11. Hersh DF & Modesto-Lowe V. Drug abuse and mood disorders. In: Kranzler HR & Rounsaville BJ (eds.). Dual diagnosis and treatment – substance abuse and comorbid medical and psychiatric disorders. Marcel Dekker, New Johnson B, Longo LP: Considerations in the physician's decision to prescribe benzodiazepines to patients with addiction. Psychiatric Annals 1998; 28:160–165. Juergens SM, Cowley DS. The Pharmacology of Benzodiazepines and Other Sedative-Hypnotics. In: American Society of Addiction Medicine (ASAM). Principles of Addiction Medicine. Third Edition. Washigton DC: ASAM; 2003. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dackis C, Sparkman T, Weigley C, O'Brien CP. A pilot trial of topiramate for the treatment of cocaine dependence. Drug Alcohol Depend. 2004; 75(3):233-40. Katzow JJ, Hsu DJ & Ghaemi SN. The bipolar spectrum: a clinical perspective. Bipolar Disord 5: 436–442, 2003. Kenna GA, McGeary JE, Swift RM. Pharmacotherapy, pharmacogenomics, and the future of alcohol dependence treatment, Part 2. Am J Health Syst Pharm. 2004; 61(22):2380-8. Kessler RC. The epidemiology of dual diagnosis - Impact of substance abuse on the diagnosis, course, and treatment of mood disorders. Biol Psychiatry 2004; 56(10): 738-48. Kleindienst N, Greil W. Lithium in the long-term treatment of bipolar disorders. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. Kosten TR, Kosten TA. New medication strategies for comorbid substance use and bipolar affective disorders. Krishnan KRR. Psychiatric and medical comorbidities of bipolar disorder. Psychossocmatic Med 2005; 67: 1-8. Kupka RW, Nolen WA, Altshuler LL, Denicoff KD, Frye MA, Leverich GS, Keck PE Jr, McElroy SL, Rush AJ, Supples T, Post RM. The Stanley Foundation Bipolar Network. 2. Preliminary summary of demographics course of illness and response to new treatments. Br J Psychiatry 2001; 41 (suppl 1): 77-83. Licht RW: Drug treatment of mania: a critical review. Acta Psychiatrica Scandinavica 97:387–397, 1998. Lima D. Bipolar disorder and depression in childhood and adolescence. J Pediatr 80(2 Suppl):S11-S20, 2004. Lynskey MT, Glowinski AL, Todorov AA, Bucholz KK, Madden PA, Nelson EC, Statham DJ, Martin NG, Heath AC. Major depressive disorder, suicidal ideation, and suicide attempt in twins discordant for cannabis dependence and early-onset cannabis use. Arch Gen Psychiatry. 2004; 61(10):1026-32. Macritchie KA, Geddes JR, Haslam DR, Goodwin GM. Valproic acid, valproate and divalproex in maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 2001; (3): CD003196. McDowell DM, Levin FR, Seracini AM, Nunes EV. Venlafaxine treatment of cocaine abusers with depressive disorders. Am J Drug Alcohol Abuse 2000; 26: 25–31 McElroy SL. Diagnosing and treating comorbid (complicated) bipolar disorder. J Clin Psychiatry. 65(suppl 15): 35-44. McQueen GM & Young LT. Bipolar II disorder: symptoms, course, and response to treatment. Psychiatr Serv 52:358– Merikangas KR & Stevens DE. Models of transmission of substance use and comorbidity psychiatric disorders. In: Kranzler HR & Rounsaville BJ. Dual diagnosis and treatment – substance abuse and comorbid medical and psychiatric disorders. Marcel Dekker, New York, 1998. National Insitute on Drug Abuse (NIDA). Principles of drug addiction treatment. Rockville: National Insitute of Health; Nolen WA, Lukenbaugh DA, Altshuler LL, Suppes T, McElroy SL, Frye MA, Kupka RW, Keck PE, Leverich GS, Post RM. Correlates of 1-year prospective outcome in bipolar disorder: results from the Stanley Foundation Bipolar Network. Noto AR, Nappo S, Galduróz JCF, Mattei R & Carlini EA. V Levantamento sobre o uso de drogas entre crianças e adolescentes em situação de rua de todas as capitais brasileiras. CEBRID, São Paulo, 2004. Nunes EV & Levin FR. Treatment of depression in patients with alcohol or other drug dependence - a meta-analysis. Organização Mundial da Saúde (OMS). Classificação de Transtornos Mentais e de Comportamento da CID-10. Porto Os J, Bak M, Hanssen M. Cannabis use and psychois: a longitudinal population-based study. Am J Epidemiol 2002; Perugi G & Akiskal HS. The soft bipolar spectrum redefined: focus on the cyclothymic, anxious-sensitive, impulse- dyscontrol, and binge-eating connection in bipolar II and related conditions. Psychiatr Clin North Am 25(4): 713-37, Pettinati HM. Antidepressant treatment of co-occurring depression and alcohol dependence. Biol Psychiatry 2004; Regier DA, Farmer ME, Rae DS, Locke BZ, Keith SJ, Judd LL & Goodwin FK. Comorbidity of mental disorders with alcohol and other drugs of abuse – results from the Epidemiologic Catchment Area (ECA) Study. JAMA 264(19): Roache JD, Weisch RA: Findings from self-administration research on the addiction potential of benzodiazepines. Rottanburg D, Robins AH, Ben-Arie O, Rwggin A, Elk R. Cannabis associated psychosis with hipomanic features. Rounsaville BJ. Treatment of cocaine dependence and depression. Biol Psychiatry 2004; 56(10): 803-9. Rush AJ. Toward an understanding of bipolar disorder and its origin. J Clin Psychiatry 2003; 64 (suppl 6): 4-8. Menezes PR & Ratto LRC. Prevalence of substance misuse among individuals with severe mental illness in São Paulo. Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol 39 : 212–217, 2004. Salloum IM, Thase ME. Impact of substance abuse on the course and treatment of bipolar disorder, Bipolar Disord Salloum IM, Cornelius JR, Mezzich JE, Kirisci L. Impact of concurrent alcohol misuse on symptom presentation of acute mania at initial evaluation. Bipolar Disord 2002; 4: 418–21. Salloum IM, Cornelius JR, Daley DC, Kirisci L, Himmelhoch JM, Thase ME. Efficacy of valproate maintenance in patients with bipolar disorder and alcoholism: a double-blind placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 2005; Sherwood Brown E, Suppes T, Adinoff B, Rajan Thomas N. Drug abuse and bipolar disorder: comorbidity or misdiagnos? J Affect Disord 2001; 65(2): 105-15. Slama F, Bellivier F, Henry C, Rousseva A, Etain B, Rouillon F. Bipolar patients with suicidal behavior : toward the identification of a clinical subgroup. J Clin Psychiatry 2004; 65(8): 1035-9. Sofuoglu M, Kosten TR. Novel approaches to the treatment of cocaine addiction. CNS Drugs. 2005;19(1):13-25. Sokolski KN, Green C, Maris DE, Demet EM. Gabapentin as an adjunct to standard mood stabilizers in outpatients with mixed bipolar symptomatology. Ann Clin Psychiatry 1999; 11: 217–22. Strakowski SM, DelBello MP, Fleck DE & Arndt S. The impact of substance abuse on the course of bipolar disorder. Strakowski SM & DelBello MP. The co-occurence of bipolar and substance use disorders. Clinical Psychol Rev 20(2): Swann AC, Dougherty DM, Pazzaglia PJ, Pham M, MoellerFG. Impulsivity: a link between bipolar disorder and substance abuse. Bipolar Dis 2004; 6: 204-12. Tohen M, Greenfield SF, Weiss RD, Zarate CA Jr, Vagge LM. The effect of comorbid substance abuse disorders on the course bipolar disorder: a review. Harv Rev Psychiatry 1998; 6(3): 133-41. Vieta E, Colom F, Martinez-Aran A, Benabarre A, Reinares M, Gasto C. Bipolar II disorder and comorbidity. Compr Vieta E, Colom F, Corbella B, Martı´nez-Ara´n A, Reinares M, Benabarre A & Gasto C. Clinical correlates of psychiatric comorbidity in bipolar I patients. Bipolar Disord 3: 253–258, 2001.

Source: http://www.psicologodirnei.com.br/downloads/Transtorno%20bipolar%20do%20humor%20e%20dependencia%20de%20alcool%20e%20drogas.pdf

Microsoft word - lb2008v8n2a3_newproof4ips.doc

Logical Biology 8 (2):52-54, 2008 OPEN LETTER iPS CELL DISCOVERY AND HYPING Evidence for Selection of Pre-existing Stem Cells Rather than Induction of iPS Cells Shi V. Liu (Received 2008-04-23; revised 2008-05-01; accepted 2008-05-10; published 2008-05-10*) HIGHLIGHT Cell published a study in 2006 making a yet-unproven claim of directly reprogramming adult skin

let.puc-rio.br

GLOSSÁRIO ÁREA: DERMATOLOGIA SUB-ÁREA: PSORÍASE Pontifícia Universidade Católica do Rio de Janeiro Departamento de Letras Curso de Especialização em Tradução Inglês-Português Lato Sensu Professora: Adriana Ceschin Rieche Julho de 2008 Aluna: Isabel C.F. Vasconcelos DEFINIÇÃO CONTEXTO L1 CONTEXTO L2 OBSERVAÇÒES “Clinical studies demonstrate

Copyright © 2010-2014 Medical Articles